Linaclotida y su aportación al manejo en el síndrome de intestino irritable con predominio estreñimiento

Introducción

El Síndrome de intestino irritable (SII) es un trastorno digestivo funcional que afecta a más del 15% de la población general en los países occidentales[1]. Los pacientes con SII se agrupan, de acuerdo con los vigentes criterios de Roma III, en cuatro subtipos: SII con estreñimiento, SII con diarrea, SII de tipo mixto y SII no tipificado[2]. El solapamiento entre los síntomas de estreñimiento crónico funcional y SII no es infrecuente. Tanto la presencia de SII y EC se asocia a elevados costes sanitarios y a un descenso en la productividad laboral[3]-[5].

El tratamiento actual del SII-E moderado-severo es insatisfactorio. En un gran número de pacientes, el empleo de laxantes no consigue un adecuado control del estreñimiento y sus síntomas asociados o bien desarrollan efectos adversos o son mal tolerados[6],[7]. Por otro lado el balance riesgo beneficio de los primeros antagonistas de los receptores 5-HT3 y del los agonistas de de 5-HT4 ha hecho que su uso clínico tenga que ser restringido[8].

En este contexto la European Medicines Agency (EMA) ha aprobado la linaclotida como un nuevo fármaco con indicación en el tratamiento sintomático en adultos con SII con estreñimiento moderado o grave. Además de su efecto como secretagogo asocia un efecto combinado sobre el dolor visceral.

El objetivo de esta revisión es analizar el marco clínico de aplicación de linaclotida en nuestro medio dada su reciente comercialización, las características del fármaco y los estudios clínicos que apoyan su uso.

Ámbito clínico de aplicación

Según el metaanálisis de Lowell el 22% de los pacientes con SII pertenecen al subtipo estreñimiento[9]. Un estudio español de Rey lo cifra en un 8.3% empleando criterios Roma III[10]. El SII conlleva una importante demanda asistencial con sus consecuentes costes económicos, absentismo laboral y afectación de la calidad de vida de los pacientes[8], [11], [12] por lo que es necesario un adecuado abordaje de esta patología[8].

Dada la multitud de mecanismos fisiopatogénicos implicados en el SII existen múltiples alternativas y abordajes terapéuticos, si bien hasta nuestros días ninguno ha demostrado total eficacia. Entre las medidas generales debe incidirse en las modificaciones dietéticas ya conocidas, la actividad física e incluso el abordaje psicosocial. Los fármacos clásicamente empleados han sido los antidepresivos y los agentes laxantes. Los antidepresivos son capaces de inducir la neuroestimulación y poseen capacidad analgésica[13]. Los laxantes y formadores de bolo fecal mejoran el estreñimiento pero no muchos de los síntomas asociados a este[14]. También se ha postulado el uso de probióticos y el de antibióticos del tipo de la rifaximina. En cuanto al tratamiento del SII con moléculas capaces de modular la hipersensibilidad visceral, los antagonistas de la 5-HT3 como alosetrón, se asoció a colitis isquémica y grave inducción de estreñimiento. Los agonistas de la 5-HT4 son capaces de estimular la motilidad colónica, tanto tegaserod como renzaprida han mostrado eficacia en el alivio sintomático del SII-E, pero en ambos casos se han asociado igualmente a colitis isquémica y el tegaserod además a graves efectos adversos cardiovasculares[8]. Prucaloprida ha demostrado su eficacia en el tratamiento de estreñimiento crónico sin respuesta a laxantes, si bien no existen estudios en SII-E[15], [16]. Entre los secretagogos, además de la linaclotida, solo la lubiprostona, no disponible en Europa, ha sido ensayada en SII-E, reduciendo el dolor abdominal y mejorando el estreñimiento de forma significativa[17]-[19]. En la tabla 1 se resumen los distintos fármacos empleados en el tratamiento del SII-E.

Evidencia en relación al uso de linaclotida

Linaclotida (MD-1100) es un péptido de 14 aminoácidos que muestra gran avidez por los receptores de GC-C de la superficie luminal de los enterocitos. La activación de GC-C produce un incremento en los niveles de guanosín monofosfato cíclico (GMPc), tanto intracelular como extracelular. El incremento de GMPc intracelular activa el regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística, que a su vez estimula la secreción de cloro y bicarbonato hacia la luz intestinal. Además linaclotida ha demostrado una disminución en la hipersensibilidad visceral[20], este efecto está también mediado por GMP-C a través de la inhibición directa en las fibras nerviosas aferentes[21].

Se han realizado un total de once ensayos clínicos con linaclotida previo a su autorización por la EMA y FDA (tres en fase I, cuatro en fase II y otros cuatro en fase III[22], [23].

Desarrollo preclínico de linaclotida

Los primeros ligandos naturales activadores de la GC-C descubiertos fueron enterotoxinas termoestables de la Eschericia coli[22]. La linaclotida es su homólogo, con máxima potencia y alta resistencia a la degradación proteolítica[24] . En ratas se ha demostrado un incremento del tránsito intestinal dosis-dependiente. Además, exponiendo el medicamento a asas ligadas de intestino delgado se dedujo un incremento significativo de la secreción de líquidos que se acompañó de un aumento de los niveles intraluminales de GMPc. En modelos experimentales in vivo con ratas se ha demostrado que la linaclotida presenta una absorción mínima, lo cual asegura su baja toxicidad[25]. Eutamene y cols.[26], empleando hasta cuatro modelos diferentes de hipersensibilidad visceral en ratones, concluyeron que la linaclotida ejerce un potente efecto anti-nociceptivo gracias a la activación del receptor de la GC-C. Este efecto se obtuvo con dosis bajas, lo cual puede indicar una pérdida de especificidad para las dosis altas. Estudios posteriores in vitro, realizados con diferentes dosis de linaclotida, han explorado la respuesta basal y en condiciones de hipersensibilidad tanto ante estímulos nociceptores de alto como de bajo umbral[27]. Como consecuencia de todos estos resultados parece razonable que la activación de la GC-C juegue un papel tanto en condiciones de hipersensibilidad como también en la sensibilidad mecánica de bajo umbral en condiciones basales. De allí se deduce que se podría aplicar en sujetos para conseguir la mejora de la coordinación de la defecación en pacientes sin hipersensibilidad visceral y en la reducción del dolor en aquellos otros que sí la tengan[22].

Estudios clínicos con linaclotida

En estudios fase I se confirmó una adecuada seguridad y tolerancia en voluntarios sanos. En fase Ib se demostró un efecto dosis-dependiente en la disminución de la consistencia y aumento del peso de las heces[23], [28].

En un estudio piloto fase II multicéntrico, randomizado y doble-ciego se testó el perfil de seguridad, tolerabilidad y eficacia de linaclotida en dosis de 100, 300 y 1000 µg diarios en 42 pacientes (en su mayoría mujeres) diagnosticados de estreñimiento crónico en los que se había descartado trastornos evacuatorios[29]. Se observó un incremento de las deposiciones espontaneas y disminución en la consistencia de las heces, dosis-dependiente, comparando con placebo. La administración de linaclotida a dosis de 100 µg fue significativamente más efectiva que placebo en el aumento de la frecuencia de las deposiciones, mientras que a dosis de 1000 µg disminuía de forma significativa la consistencia de las heces y mejoraba la distensión abdominal. En este estudio también se demostró el efecto de linaclotida en la mejoría del disconfort abdominal comparando con placebo. El efecto indeseable más frecuente fue la diarrea, si bien motivo el abandono del tratamiento por ser de intensidad moderada en un solo paciente. En un segundo estudio también fase II, multicentrico, doble-ciego, controlado con placebo, de grupos paralelos, el efecto de linaclotida a dosis de 75, 150, 300 y 600 µg diarios orales durante cuatro semanas se comprobó en 310 pacientes (en su mayoría mujeres) con estreñimiento crónico[30]. Todas las dosis de linaclotida incrementaron la frecuencia de los movimientos intestinales, mejoraron la consistencia de las heces, la distensión, el disconfort abdominal, meteorismo y la calidad de vida de los pacientes. El beneficio terapéutico se obtuvo en todas las variables con dosis de 150 μg o superiores. El efecto adverso más frecuente fue la diarrea, que se dio a las dosis de 600 μg, pero solo seis pacientes interrumpieron el tratamiento por ello.

Según los resultados previos, las dosis seleccionadas para los ensayos en fase III fueron de 150 y 300 μg pero ajustadas a 145 y 290 μg tras desarrollar mejoras en la medición del contenido de linaclotida en las cápsulas[31]. Los resultados de los dos estudios en fase III en pacientes con estreñimiento con inclusión de 1272 pacientes se publicaron de forma conjunta, ambos multicéntricos, aleatorizados, controlados con placebo y doble ciego (estudio 303 y estudio 01)[32]. Entre los criterios de inclusión estaba el tener menos de tres deposiciones semanales y uno o más de los siguientes síntomas en más del 25% de las deposiciones durante al menos 12 semanas en los 12 meses previos: distensión abdominal, heces duras, esfuerzo defecatorio intenso, sensación de evacuación incompleta. Se excluyeron los pacientes con historia de disfunción de suelo pélvico. Los pacientes fueron mujeres en su mayoría, con una media de 2 deposiciones semanales. El objetivo primario (>3 deposiciones y un aumento en más de una deposición semanal durante al menos 9 o 12 semanas) se alcanzó en un 21% y 16% de los pacientes tratados con 145 µg y en un 19% y 21% de los pacientes tratados con 290 µg, comparado con un 3% y un 6% en los casos de placebo en los estudios 303 y 01 respectivamente. La mejoría en todos los objetivos secundarios (distensión abdominal, consistencia de las heces, disconfort abdominal, meteorismo y severidad del estreñimiento), fue significativamente superior en el grupo de linaclotida comparado con placebo. La diarrea volvió a ser el efecto adverso más frecuente y llevo a discontinuar el tratamiento a un 4% de los pacientes. El efecto de linaclotida se observó en las primeras 24 horas y se mantuvo durante 16 semanas.

El primer estudio en fase II (aleatorizado, controlado con placebo y doble ciego), realizado en 39 mujeres con SII-E evalúa el transito gastrointestinal mediante escintigrafia con dosis de 100 y 1.000 μg/día de linaclotida. Con 1.000 μg, pero no con 100 μg, se observó un descenso significativo en el tiempo medio de vaciamiento del colon derecho, así como incremento del tránsito colónico a las 48 horas, pero no a las 24 horas. También se observaron efectos significativos en el aumento de la frecuencia y disminución del esfuerzo defecatorio facilidad para la deposición, en el acortamiento del tiempo transcurrido hasta la primera evacuación, así como disminución de la consistencia fecal. No se identificaron efectos adversos[33]. El segundo estudio incluyo 420 pacientes diagnosticados de SII-EE (multicéntrico, controlado con placebo y doble ciego) que fueron aleatorizados a placebo o linaclotida a dosis de 75, 150, 300, o 600 μg, durante 12 semanas. La variable principal de resultado fue la defecación espontánea completa. Se observó mejoría significativa del hábito intestinal con cualquiera de las dosis de linaclotida, incluida la frecuencia, las deposiciones completas, la facilidad defecatoria y la consistencia fecal. El dolor abdominal también disminuyó de forma significativa frente al placebo. El efecto máximo del tratamiento se observó con 300 μg. La eficacia respecto a los síntomas dolor, molestia abdominal o hinchazón no fue mayor con la dosis de 600 μg. Más de un tercio (37%) de los pacientes tratados con linaclotida tuvieron una mejoría clínicamente significativa en la escala de calidad de vida IBS-QOL (≥ 14 puntos). Los efectos del tratamiento se observaron ya en la primera semana y se mantuvieron durante las 12 semanas de duración. La diarrea, leve o moderada, fue el único efecto adverso que mostró diferencias con respecto al grupo placebo, siendo dosis-dependiente. Solo un 4% de los pacientes tuvieron que discontinuar el tratamiento por este motivo[34].

La dosis de 290 μg de linaclotida oral diaria, se ha ensayado en otros dos estudios multicentricos, aleatorizados, controlados con placebo y doble ciego[35], [36]. En el estudio 31 la duración fue de 12 semanas[35] y en estudio 302 de 26 semanas[36].El estudio 31 incluyo 800 pacientes (89% mujeres) y se estableció un periodo adicional de 4 semanas de retirada aleatorizada. Las variables de resultado principales y secundarias consideradas en este estudio pueden consultarse en la tabla 2.

Sus resultados ofrecen diferencias significativas frente a placebo en todas las variables de respuesta principales (Tabla 3). La variable compuesta principal de resultado se alcanzó en un 33,6% de los pacientes tratados con linaclotida frente al 21% del grupo placebo (NNT = 8); un 48,6% frente a un 29,6% consiguieron al menos una deposición espontánea completa más respecto de la cifra basal, y un 50,1% frente al 37,5% un alivio del dolor de al menos un 30% También se observaron diferencias significativas en todas las variables secundarias. La respuesta terapéutica se inicio en la primera semana de tratamiento, siendo máxima desde el primer momento para la función intestinal; el dolor mejoro de forma significativa en la primera semana y alcanzo su máximo alivio a partir de la sexta semana. Durante el periodo de retirada aleatorizada, los que pasaron a recibir placebo volvieron a presentar síntomas, sin que se observara empeoramiento respecto del nivel basal o fenómenos de rebote. Como único efecto adverso se reporto diarrea en el 19,5% de los sujetos tratados con linaclotida frente al 3,5% del grupo placebo, pero solo un 5,7% de los afectos abandonaron el tratamiento por este motivo.

En el estudio 302 se incluyeron 804 pacientes (90% mujeres). Se consideraron las mismas variables de resultado principales y secundarias que en el estudio 31, evaluadas durante las primeras 12 semanas de tratamiento pero ampliado a 26 semanas. Los resultados de este segundo estudio en fase III también fueron concluyentes acerca de la eficacia de linaclotida en todas las variables, primarias o secundarias, considerando tanto 12 como 26 semanas. En la tabla 4 se muestran estos resultados en lo referente a las variables principales de eficacia. En este caso, la variable compuesta de eficacia principal recomendada por la FDA ofreció un resultado en las primeras 12 semanas de 33,7% de los pacientes tratados con linaclotida frente al 13,9% del grupo placebo (NNT = 5,1) mientras que sus componentes mostraron valores de 47,6% frente al 22,6% (NNT = 4) en el incremento de al menos una deposición espontánea completa y de 48,9% frente al 34,5% (NNT = 6,9) para un alivio del dolor de al menos un 30%. Al igual que en el estudio 31, la respuesta terapéutica empezó durante la primera semana de tratamiento, siendo máxima desde el primer momento para la función intestinal, el máximo efecto para el dolor se alcanzó en la octava semana. Las diferencias con el placebo se mantuvieron constantes durante las 26 semanas. Al final del tratamiento el 45% de los pacientes tratados con linaclotida declararon estar muy o bastante satisfechos con el tratamiento en comparación con un 20% de pacientes tratados con placebo. Además, el 56% frente al 33% referían un adecuado alivio de los síntomas atribuibles al SII. La incidencia de efectos adversos fue similar entre los grupos de tratamiento, excepto para la diarrea (19,7% frente a 2,5%), aunque solo provocó la interrupción en el 4,5% de los pacientes del grupo linaclotida frente al 0,2% de los pacientes tratados con placebo, sin que en ningún caso fuera grave.

Objetivos de la EMA

Los resultados de los estudios en fase III en SII-E se han evaluado de acuerdo con los objetivos previamente establecidos por la EMA[37], [38]. Los objetivos primarios de la EMA fueron[1] respondedores en cuanto a dolor/disconfort abdominal a la semana 12 (pacientes que presentan mejoría del 30% o más sobre el basal en el score de dolor abdominal o disconfort abdominal) y[2] respondedores en cuanto al grado de mejoría de los síntomas de SII a la semana 12 (considerando respuesta una "mejoría considerable" o "mejoría completa"). Entre los objetivos secundarios destaca la respuesta en cuanto a dolor/disconfort abdominal a la semana 26. Los objetivos adicionales secundarios fueron el incremento en la calidad de los pacientes medido mediante Irritable Bowel Syndrome-Quality of Life (IBS-Qol) y EuroQol-5 Dimensions (EQ-5D). Los resultados demostraron que una gran proporción de los pacientes tratados con linaclotida fueron respondedores a la semana 12 en cuanto al dolor abdominal frente a placebo (estudio 31: 54.8% vs. 41.8%; estudio 302: 54.1% vs. 38.5%), respondedores en lo referente al grado de mejoría de los síntomas de SII a la semana 12 (estudio 31: 37% vs 18.5%; estudio 302 39.4% vs. 16.6%), respondedores a las semana 26 en cuanto a dolor/disconfort abdominal (53.6% vs. 36%). Comparando con placebo, linaclotida se asocio a una mejoría significativa de todos los objetivos secundarios.

Perspectivas clínicas

El doble efecto de linaclotida incrementando la secreción intestinal y disminuyendo el dolor de origen visceral es crucial. La explicación del efecto analgésico queda sin resolver aunque no carece de fundamento y está basada en experimentos de alta calidad. Por tanto, fue perfectamente plausible trasladar al desarrollo clínico la exploración del alivio del dolor abdominal. Merece especial mención el diseño de los estudios clínicos, en fase III ya que se cumplen los requisitos para su validez tanto en inclusión de pacientes, aleatorización, enmascaramiento y definición de objetivos y variables resultado. La adecuada selección de los pacientes explica que en su mayoría se incluyeran mujeres, lo cual es extrapolable a la población con estreñimiento crónico y SII-E que tratamos en nuestra práctica clínica diaria. Las variables de resultado se escogieron en función de los criterios objetivos recomendados por las agencias evaluadoras, independientemente de los intereses de los promotores e investigadores, lo que añade valor a los resultados obtenidos. La mitad de los pacientes con SII.-E responden al tratamiento y hasta tres cuartas partes consideran que se han visto aliviados por el mismo. Entre un 13 y un 20% de los responderán de forma combinada al dolor y al estreñimiento (resultados FDA) y, en las variables de la EMA, el 16% responderá con mejoría objetiva del dolor pudiendo alcanzar un 20% en el alivio sintomático. Es relevante el alcance de eficacia del fármaco de forma precoz para la función intestinal, aunque más tardío para la mejoría del dolor, así como la repuesta sostenida y la ausencia de efecto rebote. La baja biodisponibilidad del medicamento y con ello la improbabilidad de toxicidad sistémica demostrada durante el desarrollo preclinico se confirmó en los estudios en humanos. En ninguno de los estudios de la fase clínica se observaron diferencias significativas en los efectos adversos entre placebo y grupo experimental, excepto en la diarrea. Esta en ningún caso resultó ser grave y se puede considerar como un resultado terapéutico en exceso, más que como una consecuencia inesperada del mismo vinculado al mecanismo de acción del medicamento. Solo conllevó la suspensión del medicamento en un porcentaje de pacientes mínimo.

Dos cuestiones criticas serían el periodo de mantenimiento del tratamiento en los pacientes respondedores (sabemos que la respuesta se espera que sea sostenida al menos durante 26 semanas, pero no disponemos de datos de seguimiento a más largo plazo). Parece razonable asumir que se seguirán pautas de retirada y reintroducción del fármaco más que un uso indefinido, dado que el SII-E es una patología benigna que cursa con fases de exacerbación y se ha demostrado su rápido efecto y la ausencia de rebote tras la suspensión del mismo. De cualquier manera esta cuestión se debería definir tras el inicio del manejo clínico de linaclotida. Sería interesante definir en nuevos estudios los factores de riesgo de no respuesta a linaclotida que permitan así predecir qué paciente puede responder a linaclotida y cuál no. Es crucial seleccionar los candidatos a tratamiento con linaclotida, es decir aquellos que cumplan criterios de SII-E Roma-III con enfermedad de moderada a grave, incluyendo a los pacientes no respondedores a los tratamientos habituales con formadores de masa, laxantes y espasmolíticos. En aquellos que exista respuesta sabemos que aparecerá de forma precoz, por lo que no sería adecuado prolongar el tratamiento más allá de 4 semanas si no se ha obtenido beneficio. A fecha de hoy queda el reto más importante ubicar este nuevo fármaco en nuestra práctica clínica indicándolo a los pacientes apropiados siguiendo los esquemas establecidos y comprobar los beneficios y secundarismos que aparecen en el ámbito clínico.