El ejercicio físico en la hepatitis crónica C. Revisión en la literatura.

Relación entre ejercicio físico, estrés oxidativo y enfermedad

Se llama ejercicio físico a cualquier actividad física que mejora y mantiene la aptitud física, la salud y el bienestar de la persona. Se lleva a cabo por diferentes razones como el fortalecimiento muscular, la mejora del sistema cardiovascular, el desarrollo de habilidades atléticas, la práctica deportiva, la pérdida de grasa o mantenimiento, así como la actividad recreativa.

En los últimos años y desde diversos estudios clínicos y meta-análisis se han establecido recomendaciones para promocionar la práctica de actividad física regular por los múltiples beneficios que ello supone para la salud. Se sabe que mantiene la sensibilidad a la insulina, la aptitud cardio-respiratoria y previene la aparición de enfermedad cardiaca coronaria y diabetes mellitus tipo 2. La inactividad física conduce a un aumento de la incidencia de enfermedades crónicas[1].

La falta de ejercicio regular eleva el riesgo de sufrir trastornos crónicos como la enfermedad coronaria, (casi el 22% de todos los casos de enfermedad coronaria que ocurren en el mundo pueden atribuirse a la falta de actividad física y al estilo de vida sedentaria, la actividad física ejerce su efecto de forma independiente), la hipertensión (la actividad física regular previene la hipertensión y reduce la presión arterial en adultos normotensos, pre hipertensos o hipertensos), la hipercolesterolemia (la práctica de actividad física regular en especial ejercicios aeróbicos influye de forma positiva sobre el metabolismo lipídico y los perfiles lipídicos, la actividad física se relaciona de forma inversa en la concentración de colesterol y la relación entre colesterol y el HDL), el cáncer (mama, pulmón , próstata y colon)[2],[3], la obesidad (la restricción del consumo de calorías y el aumento de la combustión de calorías a través de la actividad física y el ejercicio son métodos eficaces para reducir el peso corporal y el contenido adiposo del cuerpo en forma simultánea con la normalización de la presión arterial y perfiles lipídicos en sangre) y alteraciones músculo esqueléticas (la ingesta adecuada de calcio y la actividad física regular ayudan a contrarrestar la perdida de hueso relacionada con la edad, el ejercicio conserva más resistencia a los huesos, ligamentos y tendones reduciendo el riesgo de fracturas óseas y desgarros del tejido conectivo).

La obtención de mayores ventajas para la salud depende del volumen (intensidad, frecuencia y duración) de la actividad física[4]. Esto se denomina relación dosis-respuesta, a mayor volumen de actividad, mayor porcentaje de mejora potencial lograda.

Hay multitud de enfermedades que se han relacionado con el estrés oxidativo y la generación de radicales libres. El daño oxidativo desempeña un papel fundamental en la fisiopatología de algunas enfermedades[5] (enfermedades neurodegenerativas, cáncer, diabetes, procesos de ateroesclerosis, alteraciones metabólicas, cirrosis, colitis ulcerosa, artritis…) como sugieren los mayores niveles circulantes de LDL-oxidada que muestran estos pacientes en comparación con controles sanos. De hecho, este mayor estrés oxidativo ha sido propuesto como diana terapéutica en el manejo clínico de los pacientes.

Se ha demostrado que el entrenamiento aeróbico mejora las defensas antioxidantes de mujeres con síndrome metabólico. De manera similar, el ejercicio físico ha conseguido mejorar las defensas antioxidantes en otros grupos poblaciones que también presentan un mayor daño oxidativo[6]. De igual manera, se ha demostrado que el ejercicio físico beneficia a la gestión de las enfermedades hepáticas relacionadas con la obesidad independientemente de la reducción de peso detectable, a través de una mejora en la condición inflamatoria hepática y niveles de estrés oxidativo[7]-[9]. El ejercicio aeróbico disminuye la resistencia a la insulina, disminuye la grasa corporal y al mismo tiempo reduce los niveles séricos de leptina[10].

Otro estudio de este mismo año realizado en ratas demuestra que el entrenamiento aeróbico en piscina induce adaptaciones positivas en las mitocondrias hepáticas, aumentando la relación de glutatión reducido/oxidado,GSH / GSSG, la actividad de súper oxido dismutasa, MnSOD, la reducción de dimetiltiazol, MTT, y disminuyendo ácido Tiobarbiturico, TBARS, y los niveles de proteínas carbonilo[11],[12].

Figura 1

Relación entre ejercicio físico y enfermedad.

Figura 2

Relación dosis respuesta entre los beneficios en la salud y el volumen de actividad física.

Dieta, estilo de vida y desórdenes metabólicos en la hepatitis C

La infección por el virus de la hepatitis C altera la normalidad de los procesos metabólicos pero además estos están influenciados por los factores metabólicos del huésped. Una característica significativa de la fisiopatología de la infección por el virus C es la resistencia a la insulina hepática y tisular[13],[14].

Numerosos estudios están implicados en relacionar el mecanismo molecular por el cual el virus genera resistencia a la insulina[15]. Hasta hoy se han visto implicadas muchas citoquinas tales como el factor de necrosis tumoral (TNF alfa), asociado a la resistencia insulinica hepática y sistémica y al desarrollo de diabetes. Además otras citoquinas como interleukina (IL)-6 y IL-18 han sido implicadas en el desarrollo de resistencia a la insulina, pero es el TNF alfa el que juega un papel fundamental en la aparición de resistencia a la insulina en la obesidad y la infección por hepatitis C.

La infección por el virus de la hepatitis C induce al desarrollo de esteatosis hepática, estrés oxidativo, resistencia a la insulina, alteraciones en el metabolismo lipídico y sobrecarga hepática férrica, dando lugar a un aumento de la resistencia a la terapia antiviral, a una mayor progresión a la fibrosis, al desarrollo de carcinoma hepatocelular y en general a un empeoramiento de la calidad de vida[16]-[18].

Los factores metabólicos están asociados a la inflamación hepática, fibrosis y hepatocarcinogenesis en la hepatitis C. La presencia de obesidad visceral en pacientes infectados por el VHC se ha asociado a bajos niveles de lipoproteínas de alta densidad, a la presencia de esteatosis y a una mayor resistencia a la insulina. Todo ello afecta a los niveles de ALT en suero y a una mayor progresión de la enfermedad hepática así como a una menor tasa de respuesta viral sostenida[19],[20] .

Por lo tanto las interacciones de la hepatitis C y los factores metabólicos parecen promover sinérgicamente hepatocarcinogénesis. El ejercicio físico es una conducta bien establecida que beneficia los trastornos metabólicos. Además el ejercicio es eficaz para mejorar la hiperglucemia sin influencia de un medio resistente a la insulina, así comopara mejorar la respuesta antiviral temprana y niveles de alfafetoproteinas en suero.

La dieta y las recomendaciones sobre el estilo de vida en la hepatitis C son las mismas que para los pacientes con obesidad, diabetes y síndrome metabólico, reflejando el potencial efecto negativo de los factores metabólicos en el curso clínico de la hepatitis C.

Papel de las citoquinas en el ejercicio y metabolismo

Durante los últimos 20 años, ha sido bien documentado que el ejercicio tiene un efecto profundo en el sistema inmunológico. Con el descubrimiento de que el ejercicio provoca un aumento en un número de citoquinas, se estableció una posible relación entre la actividad contráctil del músculo esquelético y cambios inmunes[21],[22]. Existe una relación entre la contracción muscular y los cambios humorales en forma de un "factor de ejercicio", que podría mediar algunos de los cambios metabólicos inducidos por el ejercicio en otros órganos como el hígado y el tejido adiposo[23],[24].

Las citoquinas y otros péptidos que se producen y expresan por las fibras musculares y ejercen efectos paracrinos o endocrinos son clasificados como ¨mioquinas¨. Desde el descubrimiento de que la interleucina (IL) -6 se libera con la contracción del músculo esquelético se ha acumulado evidencia que soporta un efecto de la IL-6 sobre el metabolismo. Curiosamente, las investigaciones recientes demuestran que los músculos esqueléticos pueden producir y expresar citoquinas pertenecientes a familias claramente diferentes. Por lo tanto el músculo esquelético tiene la capacidad de expresar varias mioquinas, como la IL-6, IL-8 e IL-15, y la actividad contráctil juega un papel en la regulación de la expresión de estas citoquinas en el músculo esquelético[25].

Existe un marcado aumento en los niveles circulantes de IL-6 después de ejercicio prolongado, IL-6 aumenta de manera exponencial (hasta 100 veces) en respuesta al ejercicio, y declina en el periodo post-ejercicio. IL-6 es más a menudo clasificada como una citoquina proinflamatoria, sin embargo, IL-6 también tiene propiedades anti-inflamatorias[26]. El aumento inducido por ejercicio en el plasma de IL-6 es seguido por un aumento de los niveles circulantes de citoquinas antiinflamatorias tales como IL-1ra e IL-10. Las fibras musculares en contracción producen y liberan IL-6, que induce varios efectos metabólicos. IL-6 induce la lipólisis y la oxidación de la grasa y está implicado en la homeostasis de la glucosa durante el ejercicio. Además, la IL-6 tiene fuertes efectos anti-inflamatorios y puede inhibir la resistencia a la insulina inducida por TNF. En resumen, la IL-6 se expresa y se libera por la contratación del músculo esquelético humano, y tiene varios efectos metabólicos en los seres humanos in vivo tales como estimular la acción de la insulina, mantener la homeostasis de la glucosa, e induce la lipolisis y la oxidación de ácidos grasos mediada por la activación de AMPK[27].

El músculo esquelético es un órgano endocrino que por la contracción estimula la producción y liberación de citoquinas y péptidos capaces de influir en el metabolismo y modificar la producción de citoquinas en los tejidos y órganos. El musculo puede comunicarse con otros órganos, tales como el tejido adiposo, el hígado, páncreas, huesos y cerebro. La IL-6 está involucrada con el AMPK que interviene en la oxidación de las grasas. Los beneficios de la buena alimentación y el ejercicio físico han sido ampliamente documentados y son la piedra angular para el tratamiento no farmacológico de las enfermedades cardiovasculares y metabólicas. El ejercicio físico tiene propiedades antiinflamatorias, el deporte es capaz de producir adaptaciones en el metabolismo del tejido adiposo, hepático, musculo esquelético y proceso inflamatorio.

Figura 3

IL-6 secretada por el musculo durante la contracción muscular.

Conclusión

Para abordar mejor las líneas de tratamiento es preciso conocer la patogénesis de la infección del virus de la hepatitis C, a día de hoy poco aclarada. El estrés oxidativo juega un papel fundamental en el desarrollo de daño hepático en pacientes infectados por VHC, pudiendo ser diana terapéutica de futuros tratamientos antioxidantes. Además en los últimos años se ha relacionado la infección del virus de la hepatitis C con disturbios metabólicos, como la resistencia a la insulina y el estrés oxidativo, ambas entidades factores predictores de mala respuesta a tratamiento antiviral y ambas producidas por el propio virus. Por otra parte, el ejercicio físico tiene propiedades antiinflamatorias. El deporte es capaz de producir adaptaciones en el metabolismo del tejido adiposo, hepático, musculo esquelético y proceso inflamatorio. Por todo ello, parece razonable establecer la actividad física en esta línea de investigación.

Es por esto que el concepto de prescripción de ejercicio ha empezado a primar, sobre todo en el ámbito médico, como un proceso por el cual a una persona sana o enferma, se le recomienda un régimen de actividad física individualizado y adecuado a sus necesidades, a diferencia del concepto clásico de prescribir o recetar un fármaco, un tratamiento o un procedimiento.

Hasta hace pocos años se mantenía la idea tradicional de que la persona con una hepatitis aguda tenía prohibido estrictamente la realización de cualquier tipo de ejercicio físico, a pesar de que hace más de 30 años que se publicaron las primeras comunicaciones sobre la no influencia de la misma sobre el curso de la enfermedad. Está errónea recomendación está basada sobre algunos casos de fatales fallecimientos por hepatitis fulminantes después de realizar ejercicio extenuante en el periodo de incubación. Además la restricción de la actividad física también ha sido ampliamente practicada en pacientes con trastornos hepáticos crónicos. Los trabajos de Freborn y Repsher [28] con personas con hepatitis viral, concluyen que la actividad física vigorosa no parece tener ningún efecto adverso en el curso agudo de hepatitis infecciosas en hombres y mujeres jóvenes, previamente sanos. Los pacientes con hepatitis crónica estudiados hasta el momento parecen tolerar la actividad física bien sin deterioro de la función hepática, y el entrenamiento regular en estos pacientes aumenta del consumo de oxígeno y mejora de la capacidad de trabajo.

El ejercicio físico es fuente natural de radicales libres de oxígeno. Cuando la producción de radicales libres excede la capacidad antioxidante del organismo, se genera un desequilibrio que provoca estrés oxidativo y daño celular, por tanto la intensidad y duración del ejercicio serán factores importantes relacionados con la producción de estos radicales libres.

Sería interesante valorar el efecto del ejercicio fisico aeróbico en pacientes infectados por el virus C, con el objetivo de obtener beneficios que pudieran tener un efecto sinérgico a la terapia antiviral. Precisamente para consolidar la idoneidad del ejercicio en el manejo de estos pacientes sería necesaria una mayor atención en la literatura.

Parece evidente que un programa de entrenamiento bien diseñado resultará eficaz mientras otro improvisado podría asociarse a lesiones que distorsionarían la imagen saludable del deporte. Sin embargo, en la literatura existente, parámetros de gran importancia como la duración, número de sesiones, tipo de ejercicio e intensidad de las cargas de trabajo requeridas para conseguir tal efecto no siempre se establecen con la suficiente claridad como para facilitar su reproducibilidad. Y entre los datos que sí aportan estos estudios, destaca la larga duración de los programas de entrenamiento lo que dificulta la adhesión y el cumplimiento por parte de unos pacientes con un marcado hábito sedentario. Por todas las razones anteriormente expuestas, sería justificado y de suficiente interés seguir avanzando en esta línea de trabajo.

Figura 4

Impacto posible del ejercicio físico en la evolución natural de la hepatitis crónica C.