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RAPD 2023
VOL 46
N1 Enero - Febrero 2023

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Tratamiento erradicador en la infección por Helicobacter Pylori

Eradication treatment on Helicobacter Pylori infection


Resumen

Al considerarse la gastritis crónica asociada a H. pylori una enfermedad infecciosa, debe tratarse a todos los pacientes diagnosticados de la infección independientemente de su clínica.

Las terapias triples utilizando un IBP y dos antibióticos obtienen generalmente resultados subóptimos, por esa razón la mayoría de los tratamientos actualmente recomendados incluyen cuatro fármacos, añadiendo un tercer antibiótico o bismuto. Además, se ha comprobado que cuanto más intensa es la inhibición ácida, más efectivo es el tratamiento de la infección por H. pylori.

Los dos tratamientos empíricos que se recomiendan de elección en primera línea son la terapia cuádruple concomitante durante 14 días o la terapia cuádruple con bismuto durante 10 días (BMT tres-en-uno).

Como tratamiento de segunda línea se recomienda una pauta cuádruple con levofloxacino, amoxicilina y bismuto durante 14 días.

El tratamiento de rescate debería ser administrado de manera excepcional. Se debe replantear la indicación del tratamiento erradicador y evaluar a fondo la adherencia terapéutica. En caso de dudas, se puede optar por enviar a un centro especializado para valorar estudio de resistencias antibióticas.

En los pacientes alérgicos a la penicilina el tratamiento de elección es la terapia cuádruple con bismuto, que también se puede usar de rescate tras una terapia triple. La alternativa si ha fracasado un primer tratamiento con terapia cuádruple con bismuto sería una terapia cuádruple con IBP, levofloxacino, claritromicina y bismuto.

Palabras clave: Helicobacter Pylori, erradicación, pauta.

Abstract

Considering chronic gastritis associated with H. pylori an infectious disease, every patient diagnosed with the infection should be treated regardless of their symptoms.

Triple therapies including a proton pump inhibitor and two antibiotics generally achieve suboptimal results, that is the reason why most of the recommended treatments nowadays combine four different drugs, adding either a third antibiotic or bismuth. Additionally, it has been proved that the more strong acid inhibition is, the more effective H. pylori treatment will be.

The recommended first-line treatments are the concomitant quadruple therapy for 14 days or the bismuth-containing quadruple therapy for 10 days (BMT three-in-one).

Quadruple therapy with amoxicillin, levofloxacin and bismuth for 14 days is recommended as a second-line regimen.

Rescue therapy should be exceptionally used. We must reconsider the indication of the erradication treatment and also exhaustively evaluate therapy adherence. In case there is still any doubt, it can be referred to a specialized centre with the intention to evaluate the need of an antimicrobial resistance analysis.

Patients who are allergic to penicillin may be treated with a quadruple therapy with bismuth, which could be also used as a rescue option after a triple therapy. The alternative treatment in case quadruple therapy with bismuth had failed, it would be a quadruple combination of PPI, levofloxacin, clarithromycin and bismuth.

Keywords: Helicobacter Pylori, eradication, therapy.


CORRESPONDENCIA

María Desirée García García

Hospital Universitario Virgen Macarena.

41009 Sevilla.

mariadesire.garcia@gmail.com

CITA ESTE TRABAJO

García García MD, Gómez Rodríguez BJ. Tratamiento erradicador en la infección por Helicobacter Pylori. 2023;46(1):16-25.

Introducción

Recientemente se han publicado hasta siete consensos o guías de actuación sobre el tratamiento de la infección por H. pylori con recomendaciones distintas[1]-[8].

Sin embargo, en general coinciden en determinadas recomendaciones generales como son el uso de cuatro fármacos y el hecho de que, a mayor inhibición del ácido, mayor eficacia del tratamiento. Esta revisión pretende hacer unas recomendaciones razonables y prácticas a partir de los distintos consensos, basándonos principalmente en las desarrolladas en el consenso del 2021.

Recomendaciones generales de tratamiento

Al considerarse la gastritis crónica asociada a H. pylori una enfermedad infecciosa en los últimos consensos a nivel nacional e internacional, se considera que debe tratarse a todos los pacientes diagnosticados de la infección, independientemente de su clínica. Las estrategias actuales óptimas deben alcanzar un éxito erradicador como mínimo del 90% de los casos tratados.

La evidencia acumulada en los últimos años sugiere que las terapias triples utilizando un IBP y dos antibióticos obtienen generalmente resultados subóptimos[9],[10]. Por este motivo la mayoría de los tratamientos actualmente recomendados en series amplias en práctica clínica incluyen cuatro fármacos, añadiendo un tercer antibiótico o bismuto[11],[12].

También durante los últimos años se ha acumulado una notable evidencia que demuestra que cuanto más intensa es la inhibición ácida, más efectivo es el tratamiento de la infección por H. pylori. Esomeprazol 40 mg cada 12 horas ofrece la inhibición ácida más potente con un número mínimo de comprimidos[13]. Sin embargo, el coste relativamente elevado frente al omeprazol, hace que no quede claro que esta pauta sea coste-efectiva y que, por tanto, se pueda recomendar de forma generalizada.

Los tratamientos de rescate no deben incluir aquellos antibióticos que se hayan utilizado en primera línea y a los que H. pylori desarrolla resistencia con facilidad[14]. En concreto, no debemos repetir claritromicina ni ciprofloxacino. En cambio, en un tratamiento de rescate podemos utilizar de nuevo amoxicilina o tetraciclinas porque la probabilidad de que H. pylori desarrolle resistencia es prácticamente nula. Aunque generalmente aparecen resistencias secundarias tras un primer tratamiento, puede repetirse metronidazol si se usa a dosis altas y durante más de 10 días, ya que en este caso pueden superarse estas resistencias y se obtienen tasas razonables de curación[15].

En la tabla 1 y figura 1 se resumen las terapias erradicadoras, sus posologías y los esquemas de tratamiento actuales.

Tabla 1

Terapias erradicadoras y sus posologías.

Terapia cuádruple con bismuto (OBMT) IBP a dosis altas* / 12h BMT tres-en-un 3 cápsulas / 6h
Terapia cuádruple concomitante (OCAM) IBP a dosis altas / 12h
Amoxicilina 1g/12h
Claritromicina 500 mg / 12h
Metronidazol 500 mg / 12h
Terapia cuádruple con levofloxacino (OLAB) IBP a dosis altas / 12h
Levofloxacino 500 mg / 24h
Amoxicilina 18/12h
Subcitrato de Bismuto 120 mg 2 comp / 12h
Terapia cuádruple con rifabutina IBP a dosis altas / 12h
Rifabutina 150 mg / 12h
Amoxicilina 1g/12h
Subcitrato de Bismuto 120 mg 2 comp / 12h
Terapia triple sin penicilina (ocL) IBP a dosis altas / 12h
Claritromicina 500 mg / 12h
Levofloxacino 500 mg / 24h
Figura 1

Esquema de tratamiento según el Consenso español de 2021. Algoritmo para el tratamiento inicial y de rescate de la infección por H. pylori.

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Tratamiento de primera línea

Actualmente, no se recomienda el tratamiento triple clásico con un inhibidor de la bomba de protones (IBP), claritromicina y amoxicilina (OCA), dada la variabilidad de su eficacia, que, en la mayoría de las series recientes, no llega al 80%; ni utilizando terapias clásicas optimizadas (con duración de 14 días y con dosis doble de IBP) (Tabla 2) [16],[17].Los dos tratamientos que se recomiendan como de elección son la terapia cuádruple concomitante durante 14 días o laterapia cuádruple clásica con bismuto durante 10 días (BMT tres-en-uno)[2],[3],[11],[18]. Otra opción eficaz podría ser añadir bismuto a la triple terapia clásica[19].

Tabla 2

Estudios que han evaluado la eficacia de la terapia triple con un inhibidor de la bomba de protones (IBP), amoxicilina y claritromicina en España desde 2007 a 2012.

Autores Tipo de publicación Año de publicación Ciudad N Eficacia PP Eficacia IT IBP y dosis
Artaza Varasa et al.[9] Artículo 2008 Toledo 27 81% 81%a R 20 mg/12h
Molina Infante et al.[10] Artículo 2010 Cáceres 115 66% 64%a O 20 mg/12h
Cuadrado Lavín et al.[11] Artículo 2012 Laredo 128 78% 78%a O 20 mg/12h
Molina Infante et al.[12] Artículo 2012 Cáceres 33 74% 70%a O 20 mg/12h
Cosme et al.[13] Artículo 2013 San Sebastián 104 49%a O 20 mg/12h
García Fernández et al.[14] Resumen 2008 Sevilla 248 63,3% b 67,7% a O, ne
Pérez Pastor et al.[15] Resumen 2008 Sevilla 333 62,9% b 69,9% a O, ne
Irisarri Garde et al.[16] Resumen 2009 Pamplona 521 81,5% b 80% a O, ne
Guardiola Arévalo et al.[17] Resumen 2010 Toledo 46 73,9% a R 20 mg/12h
Irisarri Garde et al.[18]> Resumen 2011 Pamplona 463 72,7% b 72,4% a O, ne
Guardiola Arévalo et al.[19] Resumen 2011 Toledo 50 78% a R 20 mg/12h
Ibáñez et al.[20] Resumen 2011 Oviedo, Avilés 375 69,1% a O, ne
Campillo Arregui et al.[21] Resumen 2012 Tudela 353 61,5%b 70,7%a O, ne
Romero Ordóñez et al.[22] Resumen 2012 Marbella 351 71,4%b 80,7%a O, ne

Ambos tratamientos han demostrado eficacias iguales o superiores al 90% en estudios bien diseñados y un reciente metaanálisis[20]. Las ventajas de la terapia cuádruple clásica es que requiere sólo dos fármacos, el IBP y BMT tres-en-uno (un fármaco que incluye metronidazol, tetraciclina y bismuto en una sola cápsula) y es por tanto más fácil de prescribir y explicar. Sus inconvenientes son a) que la evidencia de su eficacia en nuestro medio es más limitada que la de la cuádruple sin bismuto, b) el precio es moderadamente más caro que la cuádruple concomitante y c) el hecho de que BMT tres-en-uno debe administrarse cuatro veces al día según ficha técnica.

No obstante, algunos de estos inconvenientes ya no lo son con los datos de estudios publicados recientemente sobre práctica clínica en España. En éstos, la eficacia (alrededor del 95%) y la adherencia al tratamiento (98%) han sido muy satisfactorios[21]-[24]. Otros estudios recientes administrando BMT tres-en-uno tres veces al día, obtienen unas tasas de efectividad del 95%, con el mismo cumplimiento y tolerancia que el esquema de cuatro veces al día[25],[26].

La terapia cuádruple concomitante, por su parte, se administra dos veces al día. En nuestro entorno la eficacia parece similar a la de la terapia cuádruple clásica con bismuto durante 10 días (BMT tres-en-uno). Además, ha demostrado su eficacia en situación de práctica clínica en un estudio multicéntrico. La eficacia de la terapia cuádruple concomitante en este estudio fue del 93%[27]. Sus inconvenientes son a) la duración más larga y b) el hecho de que se tenga que prescribir cada uno de sus componentes por separado lo que la hace más difícil de prescribir y explicar. En la tabla 3 se encuentran los estudios que han demostrado la eficacia de la terapia cuádruple sin bismuto en España[2].

Tabla 3

Estudios españoles que han evaluado la eficacia de la terapia cuádruple sin bismuto concomitante de primera línea en España.

Autores y año de publicación N º pacientes Duración (días) Tipo y dosis de IBP Erradicación
Molina-Infante (60), 2012 209 10 IBP dosis estándar/12h 86%
Molina-Infante (60), 2013 170 14 Omeprazol 40 mg/12h 92%
McNicholl (62), 2014 168 10 Omeprazol 20 mg/12h 87%
Molina-Infante (60), 2015 375 14 Esomeprazol 40 mg/12h 90%
Cuadrado-Lavin (30), 2015 120 10 Omeprazol 20 mg/12h 90%
McNicholl (64), 2015 630 14 Esomeprazol 40 mg/12h 91%
Cosme (65), 2016 118 10 Omeprazol 20 mg/12h 87%
Campillo (32), 2016 371 10 IBP diversas dosis/12h 86%
Campillo (32), 2016 108 10 Omeprazol 40 mg/12h 91%
Campillo (33), 2016 298 10 IBP diversas dosis/12h 85%
McNicholl (66), 2018 70 10 IBP dosis estándar/12h 96%
Olmedo (67), 2020 112 14 Omeprazol 20 mg/12h 89%

Los efectos adversos son moderados y parecen similares con ambos tratamientos. Son parecidos a los de la terapia triple y pueden incluir mal sabor de boca, náuseas y vómitos y raramente síndrome diarreico. Además, se debe advertir al paciente específicamente de que cuando se toma bismuto, las heces pueden ser de color oscuro.

Tratamiento de segunda línea

En la actualidad se recomienda una pauta cuádruple con IBP a dosis altas, levofloxacino, amoxicilina y bismuto como tratamiento de rescate cuando falla el tratamiento inicial, sea una pauta concomitante o BMT tres-en-uno[2],[3].

La terapia triple con un IBP, amoxicilina y levofloxacino durante 10 días obtiene tasas de curación insuficientes, con un 74% de media[1],[7]. Por ello, aunque el número de estudios es limitado, es razonable recomendar una pauta cuádruple con IBP a dosis altas, levofloxacino, amoxicilina y bismuto como tratamiento de rescate cuando el tratamiento inicial que ha fallado es una pauta concomitante o la terapia cuádruple clásica con bismuto durante 10 días (BMT tres-en-uno). Un estudio observacional bien diseñado demostró tasas de curación superiores al 90%. Aunque se trata de un único estudio, los resultados son congruentes con la clara evidencia de que, al añadir bismuto a los tratamientos triples con levofloxacino se mejora su tasa de curación en aproximadamente un 10%. En la tabla 4 y 5 se muestran los estudios que avalan la eficacia de esta pauta erradicadora[3],[28].

Tabla 4

Estudios que evalúan la eficacia de la combinación de IBP, amoxicilina, levofloxacino y bismuto para la erradicación de la infección por Helicobacter Pylori.

Autor y año de publicación País Línea de tratamiento Duración (días) Erradicación n/N (%)
Bago, 2007 Croacia Primera 7 57 / 66 (86)
Gao, 2010 China Primera 10 60 / 72 (83)
Gisbert, 2015 España Segunda 14 180 / 200 (90)
Hsu, 2008 Taiwán Tercera 10 31 / 37 (84)
Liao, 2013 China Primera 14 70 / 80 (87,5)
Yee, 2007 China > Segunda 7 37 / 51 (73)
IBP: inhibidor de la bomba de protones
Tabla 5

Eficacia de la combinación amoxicilina, levofloxacino y bismuto como segunda línea de tratamiento erradicador para H. pylori.

Eficacia Número de pacientes Porcentaje (95% intervalo de confianza)
Intention-to-treat 180/200 90 (86-94)
Pre-protocol 175/192 91.1 (87-95)

Otras alternativas actuales igualmente eficaces tras el fracaso de la terapia concomitante, sería la terapia cuádruple con BMT tres-en-uno[22],[24]; y si el fallo fue con este último, terapias triples con IBP a dosis altas, amoxicilina y quinolonas (levofloxacino/moxifloxacino) durante 14 días[12].

Tratamiento de rescate tras dos fracasos de tratamiento

Dada la alta eficacia de los tratamientos previos, el tratamiento de rescate debería ser administrado de manera excepcional. Se debe replantear la indicación del tratamiento erradicador y evaluar a fondo la adherencia al tratamiento. Si finalmente se acuerda con el paciente, indicar un tercer tratamiento, hay una serie de normas, ya comentadas previamente, que se deben tener en cuenta:

a) No se pueden utilizar ni levofloxacino ni claritromicina si se han utilizado en tratamientos previos ya que las cepas que sobreviven habrán adquirido resistencia a estos antibióticos y el tratamiento de rescate no sería eficaz. En cambio, se puede utilizar metronidazol dado que se ha observado que un porcentaje alto de pacientes con resistencia in vitro curan la infección siempre que se administren tratamientos de más de 10 días y dosis altas de estos antibióticos o amoxicilina, antibiótico al que pylori desarrolla resistencias solo excepcionalmente.

b) En caso de que la terapia inicial fuera la cuádruple concomitante y la segunda la cuádruple con levofloxacino y bismuto, se recomienda utilizar rescate con BMT tres-en-uno 10 días; o cuádruple clásica con bismuto con tetraciclina o doxiciclina 14 días (con una eficacia de erradicación del 81%)[29].

c) En el caso de que se haya utilizado terapia concomitante de primera línea y BMT tres-en-uno de segunda, se recomienda utilizar una cuádruple con levofloxacino y bismuto (que alcanza una tasa de curación del 80%). Finalmente, tras el fracaso de BMT tres-en-uno y una segunda pauta con levofloxacino se puede utilizar cuádruple concomitante o una combinación de IBP a dosis altas, amoxicilina, metronidazol y bismuto[30].

Tratamiento de cuarta línea

Tras tres fracasos de tratamiento se recomienda persistir en el tratamiento de la infección sólo en pacientes con indicación muy clara - úlcera, especialmente con hemorragia, o linfoma MALT, por ejemplo- o en pacientes que realmente estén altamente motivados para hacer un cuarto tratamiento después de una información adecuada. Se debe evaluar muy cuidadosamente tanto la adherencia a tratamientos previos como la adherencia esperada a un nuevo tratamiento. Muchos de los pacientes con tres fracasos (y más con las terapias altamente efectivas que se recomiendan actualmente) presentarán problemas de adherencia al tratamiento.

Si finalmente se acuerda con el paciente un cuarto tratamiento y consideramos que la probabilidad de una buena adherencia es alta, la pauta recomendada incluye IBP, amoxicilina, rifabutina y bismuto. Rifabutina es un análogo de la rifampicina, con baja tasa de resistencias y cuyo principal efecto adverso es la mielotoxicidad, que suele ser autolimitada tras la finalización del tratamiento. En la tabla 6 se presentan los estudios en los que se ha usado rifabutina como terapia de rescate[31].

Tabla 6

Terapias erradicadoras para H. pylori que contienen rifabutina en pacientes en los que se han realizado al menos tres tratamientos erradicadores fallidos.

Autor Año País Fármaco y dosis Duración de tratamiento (días) Número de pacientes Número de tratamientos previos fallidos Tipos de tratamientos previos % de erradicación
Bock et a" 2000 Alemania Rifabutin 150 mg/12 h 7 2 3 100
Amoviclin 1 2/12 h
Lansoprazole 30 mg/12 h
Candueci et al” 2001 Italia Rifabutín 300 mg/24 h 10 10 ≥3 - 70
Amoniclin 1 8/12 h
Omeprazole 20 mg/12 h
Gisbert et al 2008 España Rifabutin 150 mg/12 h 10-14 7 3 (1) PPI + C +A 71
Amosíclin 1 2/12 h (2) Q, RBC + T +M
Omeprazole 20 mg/12 h (3) O + A+ L
Miehile et al? 2008 Alemania Rifabutin 300 mg/24 h 7 17 3 PPI + A, PPI + C 69
Movifloxacin 400 mg/24 h PPI + C + A, PPI + C + M, Q,
Esomeprazole 40 mg/24 h PPI +A + L
Miehike et al? 2008 Alemania Rifabutin 300 mg/24 h 7 10 ≥4 PPI + A, PPI + C 89
Monifloxacin 400 mg/24 h PPI + C + A, PPI + C + M, Q,
Esomeprazole 40 mg/24 h PPI +A + L
Peri et ol 2000 Italia Rifabutin 200 mg/24 h 7 16 ≥3 (1) PPI + C +A 56
Amosiclin 1 8/12 h (2) PPI + C+ A, PPI + C + M , PPI +C + T
Pantoprazole 40 mg/12 h (3/4) PPI + A, PPI + C + M , PPI +A + T, PPI + C + T. RBC + A +T, RBC +C, Q
Van der Poorten et al" 2007 Australia Rifabutin 150 mg/12 h 10 31 ≥3 (1)C -containing tx 62
Amoníclin 1 8/12 h (2) Q (42% of the cases)
PP h (3) Others
Van Zanten et al?* 2010 Canada Rifabutin 200 mg/24 h 7 2 3 (1) PPI + C +A, Q 50
Amosiclin 1 2/12 h (2) + MPPI + A, PPI + C
PAZ h (3) PPI + C +A

En caso de que el clínico tenga dudas o no se encuentre cómodo con el tratamiento de rescate, debe plantearse enviar estos pacientes para evaluación a un centro especializado.

Tratamientos en alergia a penicilina

En los pacientes alérgicos a la penicilina, se desaconseja emplear como primera línea una combinación triple con IBP, claritromicina y metronidazol. El tratamiento de elección es cuádruple con bismuto (clásica o BMT tres-en-uno) con efectividad de hasta el 91% (Tabla 7).

Tabla 7

Primera línea de tratamiento para la erradicación de H. pylori en pacientes alérgicos a la penicilina en el “Registro europeo de manejo de H. pylori”.

First-line regimen Use, n (%) mITT, n/N (%) 95% CI PP, n/N (%) 95% CI Compliance, n/N (%) Adverse events, n/N (%)
PPI + C + Mº 285 (48) 158/228 (69) 63-75 157/227 (98) 63-75 231/236 (98) 55/243 (23)
PPI +C + L 54 (9.2) 40/50 (80) 68-92 40/49 (82) 70-93 51/52 (98) 10/52 (19)
PII + B +T + Mº 250 (42) 207/228 (91) 87-95 203/221 (92) 88-96 224/234 (96) 68/233 (29)
Abbreviations: B, bismuth; C, clarithromycin; CI, confidence interval; L, levofloxacin; M, metronidazole; protocol; mITT, modified intention-to-treat; PP, per-protocol; PPI, proton-pump inhibitor; T, tetracycline. PPI+B +T+M: classic bismuth quadruple or Pylera*.
*Chi-square test statistical comparisons were performed with most frequently prescribed first-line treatments, and differences between treatments were statistically significant (P < 001).

Como tratamiento de rescate, se podrían usar dos terapias que muestran una eficacia similar: tras el fracaso de una terapia triple se puede usar la terapia cuádruple con bismuto (78%); mientras que si ha fracasado un primer tratamiento con terapia cuádruple con bismuto la alternativa de rescate sería una terapia cuádruple con IBP, levofloxacino, claritromicina y bismuto[2].

Otros aspectos del tratamiento

a) En este momento el cultivo no tiene un papel relevante en el manejo de la infección en la práctica clínica. No se ha demostrado que sea superior a la asociación de terapias empíricas altamente eficaces como las actualmente recomendadas. Además, recientemente se ha comunicado que las resistencias en adultos naïve mantiene una tendencia lineal estable para todos los antibióticos usados habitualmente[32].

b) Existen pocos estudios controlados que hayan evaluado la utilidad de los probióticos como coadyuvantes a los efectos secundarios de las terapias cuádruples, por tanto, en la actualidad no se recomienda su utilización sistemática en la práctica clínica[33].

c) Se debe advertir al paciente de los posibles efectos secundarios del tratamiento, ya que son frecuentes con todos los regímenes erradicadores, oscilando entre el 15% y el 35% en series amplias. Habitualmente son leves y de duración limitada, por lo que no suelen ser relevantes en el cumplimiento[34].

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