Avances en el tratamiento de tumores digestivos del tracto superior: cáncer gástrico, esofágico, pancreático, y biliar. ¿Ha cambiado algo en los últimos cinco años?

Cirugía

Las recomendaciones actuales basadas en la evidencia para el tratamiento quirúrgico del adenocarcinoma gástrico localmente avanzado incluyen la resección con márgenes negativos, evitar la gastrectomía total rutinaria (la gastrectomía subtotal, cuando es posible, es preferible a la total, ya que obtiene una supervivencia comparable pero con menor morbilidad), la pancreatectomía y la esplenectomía, a menos que sean necesarias para obtener márgenes libres. Aunque algunos cirujanos son partidarios de la disección ganglionar D2 (principalmente en países asiáticos), la linfadenectomía D1 es la técnica estándar en Occidente. En esta línea, Jansen, et al. [6] defienden la gastrectomía con linfadenectomía D1, pero resecando entre 20-25 ganglios. Por otra parte, se ha estudiado la posibilidad de un abordaje menos invasivo para tumores gástricos precoces muy seleccionados, como la resección endoscópica mucosa (REM), con datos procedentes de centros japoneses fundamentalmente [7].

Tratamiento adyuvante

La necesidad de tratamiento adyuvante es manifiesta, ya que la supervivencia a 5 años es del 40% en el cáncer gástrico clásico y del 10% en el de cardias y la unión gastroesofágica, siendo la tasa de recaídas locales del 40%.

Se han publicado varios meta-análisis desde 1990 que examinan el impacto de la QT adyuvante y los dos más recientes muestran una ventaja significativa en la supervivencia con la QT postoperatoria, pero de tan pequeña magnitud que hace cuestionable un claro beneficio clínico [8], [9]. Además, ningún estudio aleatorizado prospectivo individual ha demostrado una evidencia convincente a favor de la QT adyuvante sola, si bien los estudios japoneses son discordantes, ya que encuentran beneficio en la supervivencia con la QT adyuvante basada en UFT [10] y recientemente con S1 [11].

El patrón de recaídas en el cáncer gástrico promueve la utilización de RT, ya que el fracaso locorregional (lecho de gastrectomía, anastomosis o ganglios regionales) aparece en el 87% de los casos, siendo el único lugar de recaída en el 53% de los casos [12].

La quimioterapia y radioterapia combinadas (QT-RT) administradas de forma adyuvante o postoperatoria es el estándar terapéutico en EE.UU. y está aceptada en Europa, sobre todo para pacientes de alto riesgo y con cirugía insuficiente sin una linfadenectomía D1. Está fundamentada en el estudio americano Intergroup 0116 (INT 0116), en el que se obtuvo un aumento significativo de la supervivencia libre de enfermedad (SLE) y supervivencia global (SG) con el esquema de MacDonald (5-fluoruracilo y leucovorín más radioterapia) frente a control [13]. La mediana de SG fue de 27 meses en el brazo de cirugía sola frente a los 36 meses alcanzados en el brazo de la cirugía seguida de QT-RT, con un HR de muerte de 1,35 (IC 95%:1,09-1,66; p=0.005) y de recaída de 1,52 (IC 95%:1,23-1,86; p<0.001) para los pacientes tratados exclusivamente con cirugía. Con un seguimiento mediano de 7,4 años, se mantiene la ventaja significativa con la QT-RT frente a cirugía sola en la SLE (30 vs 19 meses [HR: 1,52; IC 95%: 1,25-1,85 p<0.001]) y en la SG (35 vs 26 meses [HR: 1,31; IC 95%: 1,08-1,61 p=0.006]) [14] (Tabla 1). Recientemente fueron presentados los resultados tras más de 10 años de seguimiento, confirmando una vez más un beneficio en SG (HR=1.32, p=0.04) y SLE (HR=1.51, p<0.001) [15]. La QT-RT se mostró superior en todos los subgrupos, excepto en pacientes con histología difusa.

Una de las principales críticas al INT 0116 fue la de cuestionar si la técnica quirúrgica empleada fue la adecuada y si la QT-RT únicamente sirvió para mejorar las deficiencias de una cirugía subóptima, ya que se realizó una linfadenectomía D0 en el 54% de los pacientes. Por otra parte, el esquema de QT utilizado es poco eficaz, y este hecho se manifiesta en que el beneficio obtenido se debió principalmente a la reducción de la recaída locorregional, mientras que las diferencias en las recidivas a distancia fueron menos pronunciadas.

Posteriormente, otro importante estudio fase III (el único aparte del INT 0116 que ha demostrado una ventaja significativa en SLE y SG), publicado por Cunningham, et al., ha proporcionado una nueva opción de tratamiento para el cáncer gástrico localizado resecable. Se trata del conocido como MAGIC (Medical Research Council Adjuvant Gastric Infusional Chemotherapy), en el que se incluyeron 503 pacientes y que comparaba la administración de QT perioperatoria frente a la cirugía sola [16]. La QT consistió en tres ciclos de ECF (epirrubicina, cisplatino y 5-fluoruracilo) preoperatorios seguidos de cirugía y luego tres ciclos postoperatorios. Con una mediana de seguimiento de 4 años, la QT perioperatoria obtenía un beneficio en SLE y SG (HR de muerte: 0,75; IC 95%: 0,53-0,81 p<0.001), siendo la SG a 5 años del 36% para el grupo tratado con quimioterapia perioperatoria y del 23% para el grupo tratado con cirugía exclusiva. También se observó reducción del tamaño tumoral y de la afectación ganglionar en el grupo de la QT perioperatoria. No se produjo aumento de la morbilidad ni de la mortalidad operatoria con la QT, que fue del 46 y 6%, respectivamente, en ambos brazos.

En el congreso anual de la Sociedad Americana de Oncología Clínica (ASCO) celebrado en 2007, se presentaron los resultados finales del estudio fase III ACCORD07-FFCD 9703 de QT perioperatoria basada en cisplatino y 5-fluoruracilo [17]. Se obtuvo un beneficio en SG y SLE de magnitud similar al alcanzado en el estudio MAGIC, consolidando la QT perioperatoria como un tratamiento de referencia en cáncer gástrico operable (Tabla 2).

No existe ningún estudio hasta el momento que compare la QT perioperatoria con la QT-RT postoperatoria. En la actualidad ambos abordajes terapéuticos son aceptados como tratamientos adyuvantes para el cáncer gástrico, en función de los medios y experiencia de cada centro. Así, por ejemplo, para aquellos que son remitidos para valoración de tratamiento complementario tras haber sido sometidos a resección quirúrgica de su cáncer gástrico, sólo es posible plantear un tratamiento adyuvante con QT-RT. Y en los casos en los que se valore iniciar la secuencia terapéutica con QT, conviene hacer previamente una correcta estadificación del tumor, así como evaluar la situación clínica del enfermo (sangrado activo, disfagia severa u otras circunstancias que puedan comprometer la administración de QT preoperatoria).

Tratamiento paliativo

Aproximadamente la mitad de los pacientes con cáncer gástrico debutan con enfermedad avanzada, siendo las localizaciones de metástasis a distancia más frecuentes el hígado, el pulmón, el hueso y la carcinomatosis peritoneal. La QT sistémica prolonga la supervivencia, aunque no existe un claro régimen estándar. Varios estudios aleatorizados han comparado la QT frente al mejor tratamiento de soporte, y han demostrado para la QT un beneficio en supervivencia y en calidad de vida, siendo la supervivencia de 7.5-12 meses con QT y de 3-4 meses sin ella [18], [19] (Tabla 3). Los esquemas de QT en combinación han demostrado mayores tasas de respuestas que la monoterapia. Dentro de las distintas combinaciones, se han evaluado numerosos regímenes de QT sin establecer un claro estándar. Los esquemas ECF (epirrubicina, cisplatino, 5-fluoruracilo) y CF (cisplatino, 5-fluoruracilo) son los regímenes más usados en Europa y EEUU respectivamente. El estudio fase III publicado por Webb, et al. [20] comparaba ECF con el estándar entonces: FAMTX (5-fluoruracilo, adriamicina y metotrexato a altas dosis), encontrando una ventaja para el ECF tanto en respuestas objetivas (45 vs. 21%; p=0.0003) como en mediana de SG (8.7 vs. 6.1 meses; p=0.0005). La supervivencia a 2 años fue del 14 y 5%, respectivamente (p<0.03). Otro gran estudio con 574 pacientes con cáncer esofagogástrico confirmaba el beneficio del ECF [21].

Recientemente, el esquema DCF (docetaxel, cisplatino, 5-fluoruracilo) se mostraba superior en eficacia al compararse con CF en el estudio TAX-325, tanto en tasa de respuestas (TR) (37 vs. 25%), como en tiempo a la progresión (5.6 vs. 3.7 meses) y supervivencia a 2 años (18 vs. 9%) [22]. En un ensayo fase II aleatorizado se comparó directamente con ECF [23]. El estudio incluyó a 81 pacientes y si bien no tenía poder estadístico suficiente para detectar superioridad, sí se observó una tendencia a favor de DCF en términos de eficacia, tanto en respuesta tumoral (37 vs. 26%) como en supervivencia global (mediana de 10.4 vs. 8.3 meses). Sin embargo, también se evidenció una mayor toxicidad en los pacientes tratados con DCF, siendo más frecuente la neutropenia severa y la fiebre neutropénica, por lo que este esquema debe aplicarse en pacientes seleccionados.

Con estos esquemas la mediana de supervivencia es generalmente inferior a 12 meses. La introducción de nuevos fármacos ha dado lugar a combinaciones de QT con irinotecan, oxaliplatino, capecitabina, S-1 y fármacos dirigidos a dianas terapéuticas como bevacizumab y cetuximab, lo que ha conseguido ampliar las opciones terapéuticas y ha demostrado un discreto incremento en la supervivencia. Concretamente, en el último congreso anual de la Sociedad Americana de Oncología Clínica (ASCO), se esperaba especialmente la comunicación de los resultados del estudio ToGA, cuyos datos preliminares ya habían sido comunicados en ASCO 2008. En este estudio se ha evaluado la tasa de sobre-expresión de Her2 (proteína de la familia de receptores del factor de crecimiento epidérmico o EGFR) en cáncer gástrico (22.1%, aunque varía según la localización tumoral y el subtipo histológico), y se aleatorizaba a los pacientes con positividad para Her2 a recibir 6 ciclos de QT con cisplatino y fluoropirimidina (5-fluoruracilo intravenoso o capecitabina oral) con o sin trastuzumab (anticuerpo monoclonal inhibidor de Her2). Se ha evidenciado un aumento de la SG en el grupo cuyo tratamiento incluía trastuzumab (13.5 vs. 11.1 meses, p=0.0048, HR 0.74 95% IC 0.6-0.9), con una tasa de respuestas del 47.3% frente al 34.5% de la rama control (p=0.0017), siendo el perfil de seguridad de las dos ramas similar [24].

Enfermedad localizada

La cirugía sigue siendo el tratamiento de elección para pacientes con cáncer esofágico en estadio precoz (estadios I y IIA), que suponen sólo un 10% de los casos diagnosticados. Para aquello casos en los que la cirugía esté contraindicada, se puede valorar el tratamiento combinado con QT-RT, siendo éste superior a la RT sola [25]-[27] (Tabla 4). En los casos en los que el tumor se encuentra confinado a la mucosa exclusivamente, se puede valorar la resección endoscópica. Sin embargo, una mayoría de casos, aproximadamente el 70%, se presentarán con enfermedad localmente avanzada (estadios IIB y III). En estos estadios, la cirugía aislada no es el tratamiento estándar, ya que en muchos de ellos no será posible la resección completa del tumor (un 30% de los pT3 y un 50% de los pT4), y además, incluso consiguiendo la resección completa tumoral, la supervivencia a largo plazo raramente superará el 20%. Por tanto, es preciso un planteamiento más amplio que el abordaje quirúrgico exclusivo, que será diferente en función del subtipo histológico. El cáncer esofágico escamoso, se beneficia de un tratamiento de QT-RT, que aumenta la tasa de resección quirúrgica completa, el control local y la supervivencia, tal y como se ha demostrado en estudios fase III [28]-[30] y en al menos dos meta-análisis [31], [32]. Algunos autores sugieren que la QT-RT administrada con intención preoperatoria puede aumentar la mortalidad de la cirugía, y dado el alto número de respuestas completas que se obtiene con dicho tratamiento, y que la supervivencia alcanzada a largo plazo (en torno a un 27% de pacientes con cáncer de esófago escamoso) es similar a la obtenida con la QT-RT seguida de cirugía o la cirugía aislada, podría utilizarse la QT-RT como tratamiento definitivo con intención radical (especialmente para tumores del tercio superior), y reservar la cirugía como terapia de rescate en caso de recidiva. Esto se ve apoyado por los resultados del estudio francés FFCD 9102 [33] y del alemán reportado por Stahl, et al. [34], cuyos resultados a largo plazo fueron comunicados en ASCO 2008 [35]. En cuanto al adenocarcinoma, no existen datos suficientes acerca del manejo no quirúrgico, por lo que actualmente se propone para su tratamiento un abordaje multimodal, con QT-RT seguida de cirugía. Como vemos, tanto en el caso del cáncer escamoso como en el del adenocarcinoma, siguen existiendo controversias pendientes de resolver.

Enfermedad avanzada

La mayoría de los casos de cáncer de esófago son diagnosticados en estadio avanzado, con metástasis a nivel locorregional o a distancia, siendo la supervivencia global en estos casos bastante pobre.

Disponemos de varias opciones terapéuticas orientadas a paliar la sintomatología del paciente con enfermedad avanzada. Entre ellas destaca la administración de QT sistémica, la irradiación del tumor primario o determinadas localizaciones metastásicas con intención paliativa, las técnicas endoluminales para paliar la obstrucción esofágica (dilatación esofágica, ablación por láser, terapia fotodinámica, endoprótesis esofágicas…) y el apoyo nutricional.

Con respecto a la QT paliativa, no existe una evidencia firme de que prolongue la supervivencia en estos casos [36].

Dos estudios fase III han comparado su administración con el mejor tratamiento de soporte, aunque presentan importantes limitaciones metodológicas que dificultan la interpretación de los resultados [37], [38]. El cisplatino y el 5-fluoruracilo son dos de los fármacos más activos en monoterapia, con tasas de respuesta superiores al 20%. Otros agentes que han demostrado ser activos contra el carcinoma de esófago avanzado son paclitaxel, docetaxel, irinotecan y oxaliplatino. En cuanto a la poli-QT, la combinación de cisplatino y 5-fluoruracilo es una de las más investigadas, presentando tasas de respuesta del 20-50% [39]. Es el esquema usado mayoritariamente en cáncer esofágico. Otras asociaciones que han sido testadas mostrando resultados prometedores son las de cisplatino-paclitaxel, cisplatino-irinotecan, irinotecan-docetaxel, fluoruracilo-leucovorín-irinotecan o fluoruracilo-leucovorín-oxaliplatino.

A pesar de la falta de datos concluyentes, la evidencia disponible apoya el uso de QT en el cáncer de esófago diseminado. Sin embargo, son necesarios estudios aleatorizados que demuestren de forma definitiva el beneficio de dicho tratamiento y establezcan cual es el régimen de QT más eficaz. Los intentos por mejorar la paliación y la supervivencia, tales como la incorporación de nuevos fármacos, constituyen por tanto una prioridad en la investigación clínica. Actualmente los inhibidores del receptor de factor de crecimiento epidérmico (EGFR) están en la vanguardia de las nuevas terapias contra el cáncer. El EGFR es un receptor tirosina kinasa que pertenece a la familia ErbB y se encuentra anormalmente expresado y activado en las células tumorales de muchos tipos de neoplasias. Según diversos estudios, la expresión de EGFR en el cáncer de esófago es de un 30-70%. Su expresión es más frecuente en el cáncer esofágico escamoso que en el adenocarcinoma y se ha correlacionado con un peor pronóstico y una menor respuesta al tratamiento convencional [40]. Cetuximab, un anticuerpo monoclonal anti-EGFR, es uno de los fármacos más prometedores en el tratamiento de los pacientes con cáncer de esófago. Los datos presentados en los últimos congresos internacionales, sugieren que la adición de cetuximab a la quimio-radioterapia es bien tolerada y muestra una actividad prometedora [41], [42]. Asimismo, la asociación de quimioterapia y cetuximab para el tratamiento en primera y segunda línea del cáncer de esófago avanzado es una nueva estrategia con resultados preliminares esperanzadores [43], [45].

Enfermedad localizada

La cirugía con la resección completa del tumor en los casos en los que la enfermedad se ha diagnosticado en un estadio localizado, proporciona una supervivencia del 18-24% a los 5 años, siendo la supervivencia media de 11-20 meses. El control definitivo es precario debido a que un alto número de casos recurren a nivel local (más del 50%) y a distancia (en torno al 60% de los casos).

Hasta hace poco los tratamientos adyuvantes existentes sufrían de un escaso interés científico entre los oncólogos, con un pequeño número de ensayos, escaso poder estadístico y lagunas metodológicas importantes. El estudio más reciente con el mayor poder estadístico y más correcto metodológicamente con respecto al tratamiento adyuvante del cáncer de páncreas es el estudio CONKO-001 de Neuhaus et al [47] (Tabla 5). Fue llevado a cabo en Europa y compara gemcitabina tras la cirugía vs. observación. Los pacientes fueron estratificados en función de los márgenes quirúrgicos, el tamaño tumoral y la afectación ganglionar. Se observó un incremento en la SLE en el grupo tratado con gemcitabina en comparación con el grupo control (13.4 vs. 6.9 meses) y también en la SG (22.8 vs. 20.2 meses). Además, este beneficio se comprobó en todos los subgrupos, independientemente de los márgenes, el tamaño tumoral o la afectación ganglionar. Los pacientes que más se beneficiaban del tratamiento adyuvante con gemcitabina eran aquellos sin afectación linfática, con menor tamaño tumoral e, inexplicablemente, aquellos con márgenes quirúrgicos afectados por el tumor (R1, SLE 15.8 meses y en cambio R0, SLE 13.1 meses). Sin embargo, el número de pacientes incluidos en el estudio era insuficiente para sacar conclusiones definitivas en cuanto al análisis de subgrupos. Con respecto al escaso incremento observado en la SG (2.6 meses), siendo el aumento en la SLE de 6.5 meses, puede explicarse por la administración de tratamientos paliativos que previamente no estaban disponibles o se usaban de manera infrecuente.

En la ausencia de un consenso actual, la mejor evidencia científica disponible sugiere que, fuera de cualquier ensayo clínico, la quimioterapia adyuvante con gemcitabina durante 6 meses usando el esquema del estudio CONKO-001 es el tratamiento de elección tras la resección del cáncer pancreático, para todos los pacientes con un aceptable estado general (ECOG = 2).

Basándonos en las recomendaciones de expertos, el tratamiento adyuvante con QT (basada en 5-fluoruracilo y/o gemcitabina) asociada a RT se indicaría para aquellos pacientes con factores de mal pronóstico a nivel locorregional, principalmente en resecciones con márgenes quirúrgicos positivos.

Con respecto al cáncer de páncreas localmente avanzado, el tratamiento óptimo continúa siendo un tema sometido a debate. Aunque la QT es una opción válida para su tratamiento en pacientes con buen estado general y en los que se ha descartado la existencia de metástasis a distancia, se aconseja preferentemente administrar un tratamiento combinado de QT-RT, seguido de QT basada en gemcitabina. Algunos datos sugieren que otra estrategia que podría ser apropiada es la QT seguida de QT-RT de consolidación, lo que permitiría seleccionar a aquellos pacientes que más se podrían beneficiar del tratamiento combinado, tal y como indican los estudios del GERCOR [48], [49].

Enfermedad metastásica

El tratamiento del cáncer pancreático avanzado consiste en la quimioterapia sistémica, indicada para aquellos pacientes con estado general adecuado (ECOG 0-2), con el objetivo de paliar síntomas y aumentar la supervivencia. Tras la publicación del estudio de Burris, et al., la gemcitabina se convirtió en el régimen estándar, al demostrarse superior al 5-fluoruracilo en bolo [50]. Posteriormente se han investigado combinaciones de gemcitabina con otros fármacos, tratando de mejorar los resultados obtenidos con la monoterapia. Entre ellas destacan las asociaciones con fluoropirimidinas orales (capecitabina), con platinos y con erlotinib (pequeña molécula inhibidora de EGFR) (Tabla 6). Con capecitabina se obtuvo un aumento tanto en la supervivencia global como en la tasa de respuestas en un estudio fase III que incluyó 533 pacientes [51]. Sin embargo, los resultados de otro estudio fase III no confirmaban la misma conclusión, aunque sí se vio una mejora en la SG en el subgrupo de pacientes con buen estado general [52]. Con respecto a los platinos, estudios aleatorizados y un meta-análisis [53] apoyan su uso añadidos a la gemcitabina, aunque en ASCO 2009 se comunicaban los resultados del grupo italiano de Colucci (GIP-1), donde no se evidencian diferencias significativas en supervivencia global, supervivencia libre de progresión o tasa de respuestas al comparar gemcitabina más cisplatino frente a gemcitabina sola [54]. La combinación gemcitabina-erlotinib fue testada en un estudio aleatorizado del NCI de Canadá, en base a cuyos resultados recibió la aprobación de la FDA y la EMEA [55]. El incremento de la SG obtenido, aunque estadísticamente significativo (HR 0.82, p 0.038), era escaso (en torno a las 2 semanas) y el alto coste económico que supone, cuestiona el papel de este esquema en el tratamiento del cáncer de páncreas metastásico. Actualmente la recomendación para el uso de combinaciones se limita a pacientes seleccionados, que mantengan un buen estado general.

Enfermedad localizada

Tras la resección quirúrgica completa, el patrón de recidiva más frecuente es a nivel local. Como estrategia para optimizar el control de la enfermedad tras la cirugía, se han propuesto distintos esquemas de RT, QT y QT-RT adyuvantes, sin que ninguno haya probado un claro beneficio en supervivencia hasta el momento. Por lo tanto, en la actualidad no existe evidencia científica suficiente que apoye la utilización rutinaria de dichos tratamientos adyuvantes.

Enfermedad metastásica

Con respecto a la enfermedad avanzada, la supervivencia de los pacientes con un tumor de vías biliares metastásico o irresecable es inferior a un año. En estos casos la administración de QT es una práctica cada vez más habitual. Varios estudios han demostrado un beneficio con respecto al mejor tratamiento de soporte en términos de supervivencia y calidad de vida [57]. Sin embargo, existen pocos datos acerca de la eficacia de los distintos regímenes de QT, ya que las series publicadas incluyen un escaso número de pacientes, y habitualmente engloban una miscelánea de tumores de vía biliar, páncreas e hígado. Por ello, el tratamiento estándar para los tumores del tracto biliar metastáticos aún no está establecido. Distintos fármacos citotóxicos han sido estudiados con tasas de respuesta inferiores al 30% [58]- [60], aunque no se ha demostrado un claro impacto en la supervivencia. Los agentes que han mostrado más actividad son el 5-fluoruracilo, la gemcitabina, los platinos, la capecitabina y el docetaxel.

Existe, por tanto, la necesidad de desarrollar mejores tratamientos sistémicos basados en el mejor conocimiento de la biología molecular de este tumor. Así, por ejemplo, la expresión de EGFR se encuentra aumentada en los tumores del tracto biliar, y su sobre-expresión se asocia a un peor pronóstico [61]. Basándose en estos hallazgos y el potencial papel terapéutico del bloqueo de EGFR, Gruenberger, et al. [62] presentaron en el congreso ASCO 2008 los resultados de un estudio fase II en el que se combinaba quimioterapia (gemcitabina y oxaliplatino o GEMOX) con cetuximab. Se trataron 22 pacientes, obteniéndose una tasa de respuestas del 58%, con una repuesta completa, y una SLP de 9 meses. Interesa destacar, que un 32% de los pacientes inicialmente irresecables pudo someterse a resección quirúrgica con intención curativa tras recibir el tratamiento sistémico.

En conclusión, el tratamiento de los tumores de vías biliares no ha alcanzado un estándar universal, y actualmente consiste en esquemas basados en gemcitabina, platinos y/o fluoropirimidinas. Los datos de actividad de algunas combinaciones con nuevos fármacos dirigidos a dianas moleculares estimulan a continuar la investigación en estos tumores.