Introducción

La presencia de antígeno de superficie (HBsAg) del virus de la hepatitis B (VHB) en sangre periférica es la herramienta diagnóstica primordial para discriminar los pacientes infectados de los que no presentan infección, aguda o crónica. En la última década, su cuantificación ha sido diana de múltiples estudios relacionados con actividad, pronóstico y guía al tratamiento de la infección, desde que se descubrió que sus niveles guardaban estrecha relación con los del DNA circular covalente cerrado (cccDNA) en el hepatocito[1], [2]. Dicho DNA, una forma quiescente del material genético del VHB que persiste, incluso, en pacientes que se curan de la infección, se relaciona con aspectos patogénicos del virus y con su respuesta a terapia.

Para la cuantificación del HBsAg existen diferentes kits comercializados, siendo el de Abbott (Architect©, inmunoensayo quimioluminiscente de micropartículas) el más referenciado en las publicaciones. Otras alternativas disponibles (Roche, Diasorin, Bio-Rad) emplean bien el mismo método, o bien enzimo-inmunoanálisis convencional, siendo en cualquier caso la concordancia de resultados entre laboratorios muy elevada (88-93%), con capacidad de detección en límite inferior por debajo de 10 UI/mL en todos ellos[3]. El coste de la puesta en funcionamiento de la técnica es variable, pero el reactivo consumible en cada determinación es barato (veinte veces menos costoso que los niveles de DNA del VHB).

El HBsAg cuantificado (qHBsAg) guarda correlación, como mencionábamos, con el cccDNA hepatocitario, algo que en posteriores estudios ha sido más manifiesto en HBeAg(+)[4].

En pacientes HBeAg(-), se han observado niveles menores de qHBsAg que en los AgE(+), diferencias que no parecen relacionarse con el estatus HBe en sí, sino con la mayor replicación viral y también con las diferencias en la concentración de cccDNA[2].

En cuanto al DNA sérico viral, el estudio de su correlación con qHBsAg ha mostrado cierta concordancia, independientemente del estatus HBe[5], [6], pero algunas observaciones han presentado datos contradictorios[7]. Para explicar esto, se ha apuntado a diferencias genotípicas, dado que existe una mayor concordancia en genotipo A frente al resto[3]. Se ha visto también, en infectados por virus tanto HBeAg (+) como (-), que la relación entre qHBsAg y DNA viral es significativamente mayor en pacientes infectados por virus que no presentan mutaciones en región pre S/S, en promotor basal del core, ni en pre C[8].

Las cifras de transaminasas no guardan relación con los niveles de HBsAg en ninguna de las fases evolutivas de la infección por VHB[9].

Niveles de HBsAg en la historia natural del VHB

Durante años, los parámetros analíticos empleados para la filiación y seguimiento de las etapas evolutivas de la infección VHB han sido las transaminasas y el DNA viral. Lamentablemente, la tendencia evolutiva fluctuante de ambos parámetros hace que no siempre sea fácil reconocer a los pacientes activos frente a los inactivos. El HBsAg ha demostrado mantenerse en niveles más estables en el tiempo tanto en AgE(+) como AgE(-)[10], con lo que su medición proporciona un parámetro útil que, no obstante, no ha de valorarse de forma aislada sino conjuntamente con los anteriores. La medición de diferentes rangos característicos de qHBsAg en distintas fases evolutivas (y también durante el tratamiento) ha propiciado su estudio en diversos escenarios en los que puede proporcionar información valiosa (Figura 1). Muchas de las observaciones en este aspecto vienen derivadas de la relación inversa entre control inmune del huésped y qHBsAg, de tal modo que, cuanto mayor sea dicho control inmune, menor será la cuantificación[11].

Figura 1

Niveles de cuantificación HBsAg en la historia natural y el tratamiento del VHB.

Utilidad del HBsAg cuantificado en el tratamiento VHB

Con la aparición de los análogos de los nucleós(t)idos (ANs) de tercera generación, bien tolerados y con una altísima barrera genética, la terapia con interferón (Ifn) ha quedado prácticamente en desuso, aunque se sigue recomendando su empleo como alternativa en determinados perfiles de paciente por su duración más limitada y las tasas de seroconversión HBe y HBs que obtiene[24].

Mientras se investigan terapias combinadas de Ifn y ANs que obtengan mejores resultados con duración corta, la tendencia actual es evitar tratamientos de duración indefinida en los pacientes que lo permitan. La medición del HBsAg en esta tarea es de conocida importancia en el tratamiento con Ifn guiado por la respuesta y está presente en las guías de recomendación, pero también ha adquirido en los últimos años progresiva relevancia en la decisión de suspensión de tratamiento con ANs[19], [25], [26].

Pacientes HBeAg positivo

Sonneveld et al. analizaron los niveles de HBsAg en 803 pacientes con hepatitis crónica B HBeAg positivo procedentes de tres ensayos clínicos con PEG-IFN (en monoterapia y en combinación con lamivudina). Se obtuvieron los niveles de HBsAg basales y en semana 12 y/o semana 24. Se observó que la reducción de los niveles de HBsAg durante el tratamiento variaba en función de la terapia, con una mayor disminución de los niveles en los pacientes tratados con PEG-IFN en monoterapia. Los niveles de HBsAg también fueron distintos según el genotipo, con una mayor reducción de niveles en los genotipos A y B frente a C y D. En este estudio, se definió respuesta como la seroconversión anti-HBe junto a la reducción del ADN-VHB <2.000 UI/mL a los seis meses post-tratamiento. En semana 12, los pacientes con niveles de HBsAg <1.500 UI/mL tuvieron una probabilidad de respuesta del 45%, respecto a un 6% en los que tenían niveles de HBsAg >20.000 UI/mL. En semana 24, sólo 4 de 162 pacientes con HBsAg >20.000 UI/mL alcanzaron respuesta, independientemente del genotipo.

No obstante, se observó que los pacientes genotipo A, B y C con niveles de HBsAg <1.500 UI/mL en semana 12 tenían una elevada tasa de respuesta (42-86%), respecto al genotipo D. Finalmente, los autores incluyen el genotipo en el algoritmo de tratamiento, recomendándose la suspensión de PEG-IFN en semana 12 si no hay disminución de los niveles de HBsAg en los genotipos A y D, y si el HBsAg es mayor de 20.000 UI/mL en los genotipos B y C[29].

Por otro lado, Chan et al. estudiaron los niveles de HBsAg en 92 pacientes con hepatitis crónica B HBeAg positivo en tratamiento con PEG-IFN en monoterapia y combinado con lamivudina. En este estudio se definió RVS como la presencia de seroconversión anti-HBe y DNA-VHB <10.000 UI/mL a los doce meses post-tratamiento. En semana 24, se obtuvo RVS en el 62% de los pacientes con < 300 UI/mL de HBsAg y en el 11% de pacientes con >300 UI/mL. Además, la respuesta combinada en semana 24 (<300 UI/mL de HBsAg y disminución de ≥1 log₁₀ del ADN-VHB) se asoció a mayores tasas de RVS frente a la respuesta no combinada (75% y 15%, respectivamente)[30].

Pacientes HBeAg negativo

En los pacientes con HBeAg negativo, la tasa de respuesta es muy baja (<20%) y son pacientes difíciles de monitorizar. La mayoría alcanzan respuesta virológica al finalizar el tratamiento con PEG-IFN; no obstante, la recaída con su suspensión es muy frecuente. Por ello, como es bien conocido, los pacientes HBeAg negativo reciben preferentemente tratamiento de forma indefinida con ANs[31].

Brunetto et al. analizaron 127 pacientes con hepatitis crónica HBeAg negativo tratados con PEG-IFN durante 48 semanas, observando que la presencia de niveles de HBsAg <10 UI/mL, o bien la disminución de los mismos ≥1 log₁₀ al final del tratamiento, se asociaban a una elevada tasa de RVS en semana 24. Se definió respuesta tras seis meses de tratamiento a la presencia de ALT ≤30 U/L o DNA-VHB ≤2.000 UI/mL. Además, a los tres años de seguimiento, se produjo la pérdida del HBsAg en el 52% de los pacientes que presentaban niveles de HBsAg <10 UI/mL en semana 48 de tratamiento frente al 2% de los pacientes con niveles de HBsAg >10 UI/mL. En este estudio, no se observó asociación entre los niveles de ADN-VHB al final del tratamiento (<2.000 UI/mL) y la pérdida del HBsAg a los tres años de seguimiento[32].

Reglas de parada

Como ya ha sido comentado anteriormente, los pacientes HBeAg negativo se asocian a muy bajas tasas de respuesta a la terapia con PEG-IFN, por lo que resulta de especial interés el establecimiento de reglas de parada en estos pacientes. El qHBsAg nos ayudará en la identificación precoz de los pacientes no respondedores y en la toma de decisiones sobre el seguimiento o suspensión del tratamiento, evitando así efectos adversos innecesarios y permitiendo la modificación de la estrategia de tratamiento (Figura 2).

Figura 2

Reglas de parada en los pacientes tratados con PEG-IFN (semanas 12 y 24 de tratamiento).

En el caso de los HbeAg positivo, las guías europeas recomiendan la suspensión de la terapia con PEG-IFN en semana 12 en aquéllos con niveles de HBsAg >20.000 UI/mL (genotipo B y C) o ante la no disminución de los niveles de HBsAg (genotipos A y D). También debe suspenderse en semana 24 en los pacientes genotipos A y D con niveles de HBsAg >20.000 UI.

Por otro lado, recomiendan frenar el tratamiento con PEG-IFN en los pacientes HBeAg negativo (genotipo D) en los que no se produce una disminución de los niveles de HBsAg en semana 12 o bien no disminuye la carga viral al menos 2 log₁₀ UI/ml[19], [33].

De forma combinada, e independientemente del genotipo, la ausencia de reducción de los niveles de HBsAg y la disminución del ADN-VHB <2 log₁₀ UI/mL en semana 12 o 24 de tratamiento con PEG-IFN han de orientarnos hacia la suspensión ya que predicen la ausencia de RVS con un VPN del 84-100%31], [34].

Tratamiento con Análogos de Nucleós(t)idos

Constituyen la terapia predominante en la actualidad, pero su mantenimiento sigue siendo indefinido en muchos casos, en especial en los pacientes AgE(-), dado que los "end-points" se consiguen en la minoría de casos: pacientes que sufren seroconversión AgE o que pierden HBsAg.

El seroaclaramiento HBs, objetivo ideal del tratamiento, que puede darse hasta en un 14% de pacientes AgE(+) tras la seroconversión AntiHBe, solo se produce en cambio en <1% de los AgE(-) en un seguimiento a cinco años[35]. En estos últimos, un reciente trabajo español identifica la curva de descenso de niveles de HBsAg en los primeros 3 años de tratamiento como predictor de dicha pérdida HBs durante la terapia[36].

Pero es la retirada del tratamiento con ANs el campo más investigado y en el que el qHBsAg podría tener un valor de mayor interés (Figura 1). Las guías de manejo vigentes contemplan dicha suspensión en pacientes no cirróticos muy seleccionados, basando esta decisión en la duración de la respuesta virológica en el caso de la EASL[19], y en el riesgo de eventual reactivación en el caso de la AASLD, haciendo referencia esta segunda guía en su última actualización también al valor predictivo del qHBsAg en la pérdida de AgS (si HBsAg disminuye >1 log₁₀) y en la respuesta sostenida tras retirada (si qHBsAg <100UI/mL)[25].

A pesar de que se sabe que hay un porcentaje variable de pacientes que, tras suspensión del tratamiento, no presentarán recidiva a medio-largo plazo[37], es a día de hoy un reto conocer cuáles son las variables asociadas a la predicción de dicha "remisión virológica" al retirar la terapia oral.

En 2011, en una de las primeras observaciones que relacionó qHBsAg y respuesta mantenida, sobre 84 pacientes VHB en quienes se retiró tratamiento con un 42-47% de recidiva virológica al año, los niveles de HBsAg ≤2 log₁₀ fueron los factores asociados a menor fracaso[38]. Desde entonces, son muchos los estudios que han analizado la relación de este parámetro con la respuesta sostenida tras retirar ANs.

En una amplia revisión que Papatheorodiris et al. realizaron sobre los 25 estudios más relevantes que acerca de la retirada de tratamiento se habían publicado hasta 2014, se analizaron los datos de 1.726 pacientes con seguimiento durante no menos de un año (12-69 meses) tras retirarles el tratamiento. Eran pacientes con una distribución homogénea AgE(+)/AgE(-) en quienes se observó una respuesta a los tres años, es decir DNA <2.000-20.000 UI/mL con transaminasas normales o <2 xVN, en el 38,2%, siendo los inicialmente AgE(+) mejores respondedores tras suspensión que los AgE(-): 51,5% vs. 30,1%.

En relación con los niveles de HBs, se evidenció mayor pérdida de HBsAg (hasta 72-79% a los 4-5 años) en el seguimiento de los pacientes con menor qHBsAg a fin de tratamiento (≤2 log₁₀ UI/mL) o con descenso de >1 log₁₀ UI/mL de éste a fin de tratamiento.

Los resultados en cuanto a la respuesta sostenida fueron, en cambio, poco consistentes, dado que de los ocho trabajos incluidos que analizaron los niveles, la mitad relacionó el qHBsAg en el momento de finalizar tratamiento con respuesta tras retirada (incluían 298 pacientes) mientras que la otra mitad no lo hizo (incluían 402 pacientes). Entre los que encontraron relación demostrable, el punto de corte favorable de qHBsAg fue ≤2 log₁₀ UI/mL (salvo un estudio que lo delimitó en ≤200 UI/mL)[37]. Cabe puntualizar, en este aspecto, que se consideraron, en dichos estudios, ≤2 log₁₀ UI/mL todas las cuantificaciones <1.000 UI/mL (expresan los cálculos logarítmicos como números enteros), lo que sería matemáticamente mejor expresado como <3 log₁₀ UI/mL.

En un ensayo posterior, Lee et al. estratificaron más en detalle la cuantificación HBsAg al observar que la recidiva clínica al año (ALT >2 xVN) acontecía en un 0%, 28% o 55% según niveles de HBsAg fin de tratamiento con Entecavir: ≤2 log₁₀, entre 2 y 3 log₁₀ o >3 log₁₀, respectivamente[39].

Además del estatus HBe y el qHBsAg, la duración de la terapia con ANs guarda una importante relación con la posibilidad de retirada de tratamiento. Es de especial relevancia el trabajo de Chi y cols que, sobre una cohorte de 94 pacientes seguidos prospectivamente, demostró que era la duración de la terapia de consolidación (es decir, años de mantenimiento desde la obtención de primer DNA indetectable) el elemento más relacionado con la respuesta sostenida (DNA <2.000 UI/mL). Así, los pacientes que mantenían el tratamiento un año hasta su retirada presentaban recidiva al año en 54-57% mientras que los que lo mantenían tres años, la presentaban en un 24-25%. Además, se obtenía una mayor tasa de pérdida de HBs en el seguimiento de tres años post-suspensión en el grupo con consolidación prolongada que en el de consolidación de un año (HR 1,34, p=0,035)[40].

Si se traslada esta observación a la recopilación de Papathedoridis, se comprueba que sólo 2 de los 25 estudios analizados tienen una mediana de tratamiento de consolidación de, al menos, tres años[37], y en efecto ambos obtenían respuesta virológica y bioquímica tras la retirada en algo más del 50% de los pacientes en un seguimiento prolongado (superior a los tres años). Llama la atención que, en contraposición a la concordancia de respuesta virológica, la tasa de pérdida de HBs en ambos estudios fue muy dispar (42% en el trabajo de Hadziyannis, 0% en el de Patwardhan), quizá explicable porque la mediana de seguimiento del primero era muy superior (69 meses)[41,42].

En el sumatorio de variables relacionadas con el riesgo de recidiva tras retirada de ANs, también se han identificado características del huésped, como la edad <35 años que, junto al qHBsAg, demostró ir ligada a un menor riesgo de recidiva[43]. Basándonos en estas y otras observaciones, probablemente no sean los niveles HBsAg ni el resto de parámetros, de forma aislada, los que determinen un menor fracaso tras la retirada de tratamiento oral en los pacientes VHB, sino combinaciones de éstos. Una reciente publicación de Yao et al. analiza prospectivamente 119 pacientes HBeAg negativos en los que, con qHBsAg ≤200 UI/mL, se retiró tratamiento (lamivudina o entecavir). Hubo, a los cinco años, recidiva virológica en el 39%, recidiva clínica en el 27% y pérdida del HBsAg en el 45%. Como dato más relevante, aquéllos que presentaban tanto HBsAg <50 IU/ml (fin de tratamiento) como HBV-DNA <2×10⁵ IU/mL (inicio de tratamiento) experimentaron las menores tasas de recidiva clínica y virológica (0% y 5%, respectivamente), mientras que la combinación de HBsAg ≥50 UI/mL y DNA ≥2x10⁵ UI/mL se relacionó con recidiva clínica y virológica de 71% y 80%, respectivamente[44].

Un parámetro crucial en la interpretación de todos los resultados descritos y, probablemente, un punto en el que trabajar en el futuro para alcanzar un consenso, es la definición de recidiva. La disparidad de criterios para su determinación explica, en parte, las diferencias entre estudios, y se pone excelentemente de manifiesto en un reciente trabajo multicéntrico sobre 130 pacientes AgE(-) en quienes se suspenden ANs, viéndose cómo en función de la definición aplicada, las recidivas, por ejemplo, a un año, llegan a oscilar entre un 11% (con criterios combinados DNA >2.000 UI/mL e hipertransaminasemia 2xVN en ≥2 determinaciones) y un 82% (con criterios solo virológicos DNA >200 UI/mL)[45].

Es un importante dato a tener en cuenta que, en la mayoría de las publicaciones, no se produjeron muertes tras la retirada, y los casos de descompensación no llegaron al 1%[37,41,44].

Conclusiones

La cuantificación del HBsAg es una determinación de laboratorio sencilla y económica cuya utilidad en la práctica clínica muestra una tendencia al alza a tenor del volumen creciente de publicaciones que la relacionan con determinados aspectos del manejo del VHB, en los últimos diez años.

Sus niveles en diferentes fases de la infección varían ayudando en el diagnóstico y aportando algunos datos pronósticos en determinados perfiles.

El valor del qHBsAg para el diagnóstico diferencial entre pacientes AgE(-) con ausencia de actividad, frente a aquéllos con hepatitis crónica activa, está demostrado y figura en las principales guías de manejo clínico. Constituye, además, el parámetro que determina la frecuencia de seguimiento en los pacientes con infección crónica AgE(-).

De forma similar, su monitorización en el tratamiento guiado por la respuesta con IFN pegilado determina, junto al DNA, las reglas de parada aceptadas a día de hoy.

En el tratamiento a largo plazo con ANs, la retirada del tratamiento en pacientes con un perfil muy concreto (consolidación de respuesta de al menos tres años, HBsAg ≤200 UI/mL, no cirrosis) va ligada a una aceptable respuesta sostenida, con mayores tasas de seroaclaramiento HBs a menores niveles de HBsAg (fin de tratamiento), lo que puede ser una práctica razonable y segura si se hace una estrecha monitorización posterior.

Estudios futuros determinarán de forma más concreta qué pacientes se benefician de la suspensión del tratamiento antiviral, y habrán de definir los criterios de recidiva que determinen en quiénes reintroducir tratamiento.

Del mismo modo, futuras observaciones podrían revelar nuevas utilidades de la cuantificación HBs en otros aspectos clínicos, como la decisión de tratamiento en hepatitis aguda o en fase de inmunotolerancia.