Manejo de la enfermedad hepática metabólica grasa

Esteatosis hepática

No existen determinaciones analíticas aisladas que permitan detectar esteatosis hepática. La elevación de transaminasas, marcador comúnmente usado como dato de sospecha de hepatopatía, puede estar elevado hasta 2-3 veces respecto a su valor normal. Sin embargo, la normalidad de las mismas no excluye la existencia de EHMG. De hecho, existe una normalidad de la bioquímica hepática en un gran número de pacientes con fibrosis avanzada y cirrosis hepática[20],[21], en probable relación a la disminución gradual de las reacciones necroinflamatorias en las fases avanzadas de fibrosis.

La cuantificación de la esteatosis hepática carece de utilidad en la práctica clínica habitual, a excepción de la valoración de respuesta al tratamiento en ensayos clínicos. A pesar de ello, se han desarrollado numerosos índices séricos difícilmente comparables entre sí por haberse validado con estándares diferentes (biopsia hepática, ecografía o RM)[22]. De ellos, el Fatty Liver Index y el Hepatic Steatosis Index se han validado de forma independiente con valores de AUROC similares para el diagnóstico de esteatosis[23]. Un inconveniente de estos tests es que predicen la existencia o ausencia de esteatosis pero no la cuantifican.

La ecografía es una técnica de imagen inocua utilizada para la detección de esteatosis hepática. Se observa un aumento de la ecogenicidad del parénquima hepático en relación con la corteza renal. Sin embargo, la sensibilidad diagnóstica de la misma se reduce notablemente cuando la infiltración grasa es menor del 30%[24],[25], así como en los pacientes que presentan obesidad[26]. Por tanto, la ausencia de la misma no descarta la existencia de EHMG en presencia de factores de riesgo bien conocidos.

Otra herramienta capaz de confirmar o descartar la esteatosis es el Controlled Attenuation Parameter (CAP). El CAP se basa en la atenuación del ultrasonido a través del hígado en una medición que se realiza de forma simultánea a la elastografía transitoria, de forma que se correlaciona con la infiltración de grasa hepática. Recientemente se han propuesto límites 248 dB para identificar una esteatosis >5%[27].

Finalmente, existen varias técnicas mediante resonancia magnética (RM) para la cuantificación de grasa hepática. La espectroscopia por resonancia magnética (MRS) registra de manera no invasiva las señales de protones en función de su frecuencia de resonancia[28]. La intensidad de la señal en las frecuencias correspondientes al agua o la grasa se pueden cuantificar, infiriéndose la fracción de señal de grasa[29]. Sin embargo, MRS tiene una aplicabilidad escasa ya que requiere métodos sofisticados para su procesamiento. Otra de las técnicas mediante RM es el Proton Density Fat Fraction (PDFF), capaz de medir la densidad de protones de hidrógeno de la grasa normalizada a partir de la densidad total de protones de hidrógeno de todas las especies de protones móviles. Las principales ventajas de PDFF sobre MRS son la simplicidad de uso en cualquier equipo de RM y la capacidad de cuantificar la esteatosis hepática en todo el hígado (a diferencia de la espectroscopia que lo realiza en pequeñas áreas)[30],[31].

Fibrosis hepática

El factor pronóstico más importante de la EHMG es la fibrosis, por lo que el objetivo principal será identificar a pacientes en riesgo de fibrosis avanzada. Para ello, se han desarrollado numerosos marcadores séricos no invasivos basados en parámetros clínicos y analíticos[32]. Los utilizados con mayor frecuencia son el NAFLD Fibrosis Score (NFS) y el FIB 4, ambos validados externamente y con un área bajo la curva alrededor de 0,8 para diagnosticar fibrosis avanzada[33]. Recientemente se ha publicado un nuevo método no invasivo, denominado Hepamet Fibrosis Score, que ha demostrado aumentar la precisión diagnóstica significativamente respecto a los tests previos (área bajo la curva de 0,85)[34]. Se calcula mediante 6 variables: albúmina, plaquetas, AST, HOMA, edad y sexo. Las ventajas que presenta sobre el resto de índices radica en la capacidad de disminuir los pacientes presentes en riesgo de fibrosis indeterminada y una mayor precisión diagnóstica en pacientes con edad avanzada, obesidad o DM.

Los índices séricos para la detección de la fibrosis deben ser apoyados por técnicas complementarias de imagen. Debido a su sencillez y adecuada precisión, la elastografía transitoria es la herramienta más utilizada para descartar grados de fibrosis avanzada, así como para la monitorización de la misma. Se deben realizar al menos 10 mediciones con un porcentaje de validez mayor del 60% y un IQR inferior al 30%.

Por último, la elastografía por resonancia magnética es la técnica de imagen más precisa para evaluar el grado de fibrosis hepática[37],[38]. El principal inconveniente de la misma es el elevado coste económico. Por este motivo, se reserva a casos en los que sea de especial importancia el establecimiento exacto del grado de fibrosis y para ensayos clínicos.

Intervención en el estilo de vida

La intervención en el estilo de vida supone la primera línea de tratamiento en pacientes con EHMG. Dentro de dicha intervención, se incluye el abandono del sedentarismo, la actividad física moderada y la implementación de una dieta saludable[39].

El sedentarismo, definido como la inactividad física durante la mayor parte de vigilia, está asociado con obesidad, DM, resistencia a la insulina, Smet y enfermedad cardiovascular[40]. Así, estudios experimentales muestran que períodos de inactividad física prolongada y la falta de contracción de los músculos de las extremidades inferiores induce anomalías metabólicas al suprimir la lipoproteína lipasa y la insulina del músculo esquelético, que a su vez se asocia con la resistencia insulínica periférica[41],[42]. De esta manera, se demuestra una asociación directa entre el sedentarismo y la EHMG; hipótesis que quedó demostrada por Ryu et al., quienes confirmaron que el sedentarismo incrementaba la prevalencia de EHMG en función del tiempo de inactividad[43]. Además, otros estudios prospectivos han demostrado que los individuos físicamente activos son menos propensos a desarrollar complicaciones metabólicas, como la resistencia a la insulina o DM[44] (factores de riesgo de EHMG), por lo que se sugiere que una actividad física mínima puede proporcionar beneficios en estos pacientes.

Por su parte, el ejercicio físico se define como un conjunto de actividades planificadas y repetitivas que se realizan con el objetivo de mejorar la forma física. En la actualidad, el ejercicio físico se considera uno de los pilares fundamentales para el tratamiento de la EHGNA, independientemente de la pérdida de peso, ya que mejora el daño hepático y las características histológicas de la enfermedad, con reducción de hasta un 20-30% de la cantidad de lípidos intrahepáticoS[45]. En diversos estudios se ha comprobado que no existen diferencias entre el ejercicio físico aeróbico y el de resistencia[46].En particular, en un metaanálisis publicado recientemente[47], se objetivó cómo tanto el ejercicio aeróbico como el de resistencia mejoraron la esteatosis hepática sin diferencias significativas en la duración, frecuencia o período de ejercicio. Por ello, en pacientes con dificultad para el ejercicio aeróbico, se puede recomendar la realización de ejercicio físico de resistencia. En estudios a largo plazo, se ha observado cómo el ejercicio físico mantenido durante 12 meses es capaz de inducir una disminución de grasa hepática, obesidad abdominal y presión arterial hasta un año después de la intervención[48].

Si bien es cierto que el ejercicio físico tiene un efecto significativo sobre la EHMG, sus efectos son parciales en comparación con la pérdida de peso, por lo que hay que tener en cuenta que reducir el mismo mediante dieta producirá mayor beneficio que el ejercicio físico como única intervención[49]. Vilar-Gómez et al.[50], en un estudio prospectivo, sometió a 293 pacientes con esteatohepatitis (confirmada histológicamente) a dieta hipocalórica baja en grasas y ejercicio físico (caminar 200 min/semana) durante 52 semanas, con sesiones instructivas cada 8 semanas. Con una pérdida del 5% de peso, el 58% de los pacientes presentaron resolución de la esteatohepatitis y un 88% reducción de 2 puntos en el NAS score. Además, en los pacientes que perdieron más del 10% de su peso, el 100% presentaron mejoría de la esteatosis, el 90% resolución de la esteatohepatitis y el 81% redujeron al menos un grado de fibrosis hepática.

Independientemente de que la dieta sea hipo o isocalórica, la composición de la misma es determinante para la EHMG, siendo la dieta mediterránea la considerada más efectiva[51]. Así, la dieta mediterránea se caracteriza por alto consumo de frutas, verduras, legumbres, frutos secos, cereales, aceite de oliva (como fuente principal de grasa), y una baja ingesta de carnes rojas, carnes procesadas y dulces. Aunque es una dieta rica en grasas, estas son principalmente grasas monoinsaturadas y poliinsaturadas con omega-3, jugando un papel beneficioso, no sólo en la EHMG, sino también en el síndrome metabólico y en la enfermedad cardiovascular[52]. Se ha demostrado que la dieta mediterránea reduce la esteatosis hepática y mejora la sensibilidad a la insulina en comparación con una dieta baja en grasas y alta en carbohidratos, independientemente de la pérdida de peso[53].

En conclusión, la intervención en el estilo de vida es el primer paso en el tratamiento de la EHMG, basada en una dieta mediterránea y ejercicio físico adaptado a la capacidad individual, teniendo en cuenta que la pérdida de peso resulta enormemente efectiva para la mejoría e incluso resolución de la misma. Las recomendaciones de las principales guías de práctica clínica quedan recogidas en las figuras 1 y 2.

Figura 1

Recomendaciones sobre pérdida de peso y restricción dietética.

Figura 2

Recomendaciones sobre actividad física.

Fármacos en ensayos clínicos

En la actualidad existen numerosos fármacos en investigación para el tratamiento de la EHMG. En esta revisión discutiremos los resultados de los fármacos que han completado al menos sus ensayos clínicos Fase II.

Elafibranor

Elafibranor es un fármaco bien tolerado que actúa como agonista dual de los receptores PPAR α y δ[54]. Los receptores PPAR actúan como factores de transcripción, regulando tanto el metabolismo lipídico y glucídico, como la homeostasis energética y la respuesta inflamatoria[55]. En 2011 se empezó a evaluar como posible tratamiento para la EHGNA, comprobando que mejoraba tanto la sensibilidad a la insulina como la dislipemia, disminuyendo a su vez los valores de las enzimas hepáticas[56].Posteriormente, elafibranor demostró un efecto protector en el hígado de ratas para la esteatosis, la inflamación y la fibrosis, además de mejorar los marcadores de disfunción hepática, disminuir la acumulación de lípidos intrahepáticos e inhibir expresión génica de la cascada inflamatoria y profibrótica[57]. Basándose en los resultados anteriores, Ratziu et al.[58] realizaron un ensayo clínico fase IIb en 2016 donde aleatorizaron a pacientes con esteatohepatitis confirmada histológicamente (sin cirrosis), a recibir elafibranor 80 mg, 120 mg o placebo durante un año. La dosis de 120 mg fue superior a placebo, tanto en la resolución histológica de esteatohepatitis (sin empeorar la fibrosis) como en la mejoría de NAS score (20% vs. 11%; p=0,018). Las enzimas hepáticas, el perfil lipídico y glucídico, y los marcadores de inflamación sistémica también se redujeron significativamente. Es importante destacar que, aunque el fármaco fue bien tolerado, se observó un ligero incremento de las cifras de creatinina (reversible tras la suspensión del mismo). En la actualidad se está llevando a cabo un ensayo clínico fase III que evalúa la eficacia y seguridad de elafibranor en pacientes con esteatohepatitis no alcohólica que finalizará en 2021 (ClinicalTrials.gov: NCT02704403).

Ácido obeticólico

El receptor FXR regula tanto el metabolismo del colesterol, mediante la síntesis de ácidos biliares, como el metabolismo glucídico y lipídico, al suprimir la expresión génica de genes implicados en la gluconeogénesis y el metabolismo de las lipoproteínas[59],[60]. El receptor FXR juega también un papel importante en la cascada inflamatoria, ya que su activación reduce la expresión de citoquinas proinflamatorias en los macrófagos[61]. Todo ello hace que el ácido obeticólico (OCA), agonista de dicho receptor, sea un potencial fármaco que puede aportar grandes beneficios en pacientes con EHMG. En 2015 se llevó a cabo el ensayo clínico FLINT (Fase II) que incluyó pacientes con esteatohepatitis no alcohólica (sin cirrosis) con el objetivo de evaluar el tratamiento con OCA oral (25 mg al día) durante 72 semanas[62]. Se comprobó que el 45% de los pacientes del grupo OCA mejoraron su histología hepática (definida como mejoría > 2 puntos en NAS score, sin empeoramiento de la fibrosis) en comparación con el 21% de pacientes del grupo placebo (p=0,0002), incluyendo además mayor beneficio en términos de esteatosis hepática, inflamación, balonización y fibrosis. Sin embargo, la proporción de pacientes con resolución de la esteatohepatitis no difirió en ambos grupos. En otro ensayo clínico fase II, se evaluó el impacto de OCA sobre la sensibilidad a la insulina en pacientes con EHMG y DM tipo 2, evidenciándose una mejoría del 24% en pacientes tratados frente a un empeoramiento del 5% en aquellos que recibieron placebo[63]. En cuanto a efectos adversos, el fármaco presenta prurito como evento adverso más frecuente[64], así como aumento del colesterol total y LDL (0,38 mmol/L (IC95%: 0,16-0,60) p=0,0009; 0,45 mmol/L (IC95%: 0,26-0,65) p=0,0001, respectivamente) y disminución del HDL (-0,06 mmol/L (IC95%: -0,10-0,01) p=0,01), con resolución de los mismos al finalizar el tratamiento.

Por todo ello, se necesitan más estudios para conocer y evaluar el efecto del fármaco en pacientes con EHMG, tanto en la resolución de la enfermedad como en los posibles efectos adversos que puedan aparecer. Así, se está llevando a cabo el estudio REGENERATE y el estudio REVERSE, ensayos clínicos en fase III, con el fin de estudiar la seguridad y la eficacia del OCA en pacientes con esteatohepatitis no alcohólica a largo plazo con fibrosis 2/3 y cirrosis hepática, respectivamente (ClinicalTrials.gov: NCT02548351, NCT03439254).

Liraglutide

GLP-1 es una hormona intestinal cuya secreción depende de la presencia de alimentos ricos en carbohidratos y grasas en la luz del intestino delgado[65]; desempeña múltiples funciones en la homeostasis metabólica, como la secreción de insulina al promover el crecimiento, diferenciación y regeneración de la célula beta pancreática, la disminución del vaciamiento gástrico y del apetito, la disminución de la producción hepática de glucosa y la mejora de la sensibilidad periférica a la insulina, así como el aumento del gasto cardíaco[66],[67]. Liraglutide es un análogo GLP-1 de larga duración (resistente a la enzima dipeptidil peptidasa-4) aprobado en pacientes con DM tipo 2, con gran eficacia en el control glucémico y en la pérdida de peso. Dado que la DM es un importante componente del síndrome metabólico y está asociada con el desarrollo de la EHMG, los efectos de liraglutide pueden ser de utilidad en estos pacientes. En el ensayo clínico LEAN (Fase II)[68] se evaluó la eficacia de liraglutide frente a placebo durante 48 semanas en pacientes con esteatohepatitis confirmada histológicamente. Nueve (39%) de los 23 pacientes del grupo tratado con liraglutide tuvieron resolución completa de la esteatohepatitis sin empeoramiento de la fibrosis, en comparación con 2 (9%) de 22 pacientes del grupo placebo. Además, dos (9%) de 23 pacientes en el grupo de liraglutide versus ocho (36%) de 22 pacientes en el grupo de placebo tuvieron progresión de fibrosis. También se obtuvieron datos de mejoría en el peso y cifras de glucemia y lipogénesis. Aunque son necesarios más estudios para valorar los resultados a largo plazo, los hallazgos de este tipo de fármacos (agonistas GLP-1) son bastante prometedores.

Cenicriviroc

Las células de Kupffer juegan un importante papel en la patogenia de la lesión hepática, ya que son responsables de la activación de las células estrelladas a través de la producción de citoquinas pro-inflamatorias y pro-fibróticas[69], promoviendo así la fibrosis. CCR2 y CCR5 son receptores de quimiocinas que se expresan principalmente en células inmunes, como las células de Kupffer, activando la cascada anteriormente descrita. Cenicriviroc actúa inhibiendo dichos receptores, demostrando en modelos animales que disminuye la fibrosis y la inflamación inducida por la dieta[70]. En el ensayo clínico Fase IIb CENTAUR[71] se evaluó la eficacia de cenicriviroc 150 mg frente a placebo en 289 pacientes con esteatohepatitis (NAS score ≥4 con ≥1 en cada componente) y fibrosis hepática en estadío no cirrótico. Tras finalizar un año de tratamiento, la proporción de pacientes que presentaron ≥2 puntos de mejora en NAS score con ≥ 1 punto de reducción en inflamación sin empeoramiento de la fibrosis fue similar en ambos grupos (16% con cenicriviroc vs. 19% placebo; p=0,52). De forma similar, la resolución de esteatohepatitis sin empeoramiento de la fibrosis también fue similar en ambos grupos (8% vs. 6%; p=0,49). En cambio, la mejora en la fibrosis ≥1 sin empeoramiento de la esteatohepatitis fue mayor en pacientes que recibieron cenicriviroc (20% vs. 10%; p=0,02). Los biomarcadores de inflamación sistémica (PCR, IL-6, IL-1β y fibrinógeno) y de activación de monocitos (sCD14) disminuyeron en pacientes tratados con cenicriviroc. Además, la tolerabilidad y la seguridad fueron comparables a placebo. Actualmente, se está llevando a cabo un ensayo clínico en fase III para comprobar su eficacia en pacientes con esteatohepatitis y fibrosis (ClinicalTrials.gov: NCT03028740).

Selonsertib

La enzima ASK1 (activada por marcadores de inflamación como el TNFα) es capaz de promover fibrosis hepática a través de la vía p38 / JNK[72]. Selonsertib, inhibidor selectivo de ASK1, ha demostrado en modelos animales mejorar significativamente la esteatosis hepática, la inflamación y la fibrosis asociados a esteatohepatitis[73]. Loomba et al realizaron un ensayo clínico fase II en el que se evaluó la seguridad y la eficacia de selonsertib, solo o en combinación con simtuzumab, en pacientes con esteatohepatitis no alcohólica y fibrosis hepática en estadio 2 o 3[74]. Tras 24 semanas de tratamiento, el 43% (13/30 pacientes) de los pacientes que recibieron 18 mg de selonsertib y el 30% (8/27 pacientes) de los que recibieron 6 mg presentaron reducción de al menos un estadío de fibrosis hepática, frente al 20% (2/10 pacientes) de los que recibieron únicamente simtuzumab. Ante estos resultados, en 2017 se iniciaron dos ensayos clínicos Fase III, STELLAR-3 y STELLAR-4, donde se evaluaba la eficacia de selonsertib en pacientes con fibrosis avanzada y cirrosis, respectivamente[75],[76]. Sin embargo, ambos ensayos se suspendieron en 2019 debido a que en el análisis intermedio no se consiguió el objetivo primario. Así, en el STELLAR-4 se objetivó que el 14,4% de los pacientes tratados con selonsertib a 18 mg y el 12,5% tratados con la dosis de 6 mg lograron regresión de la cirrosis hepática, en comparación con 12,8% de los que recibieron placebo. De igual manera, en el STELLAR-3, el 9,3% de los pacientes tratados con selonsertib 18 mg y el 12,1% de los pacientes tratados con 6 mg lograron una mejoría de al menos un estadío de fibrosis hepática tras 48 semanas de tratamiento, frente a 13,2% con placebo.