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Pérez Ramírez A, Ruz Zafra P, Pérez Estrada C, Sánchez Torrijos Y. Colangiocarcinoma: una revisión de la literatura actual. RAPD Online. 2023;46(1):26-37.
Introducción
El colangiocarcinoma (CCA) incluye un grupo muy heterogéneo de neoplasias que pueden surgir de cualquier punto del sistema biliar. Según el punto del árbol biliar donde se originen se pueden clasificar en intrahepáticos (iCCA), perihiliares (pCCA) y distales (dCCA). El pCCA también es conocido tradicionalmente como tumor de Klatskin. Estos dos últimos pueden clasificarse dentro del término colangiocarcinoma extrahepático (eCCA), aunque su uso está desaconsejado porque engloba dos subtipos con características clínicas, pronóstico y tratamiento diferentes. El CCA representa el segundo tumor maligno más frecuente del hígado (tras el hepatocarcinoma (HCC)) y supone el 3% de todas las neoplasias gastrointestinales. Generalmente presentan un mal pronóstico y la mayoría se diagnostican en etapas avanzadas de la enfermedad cuando el tumor es irresecable[1],[2]. A pesar de ser una neoplasia ampliamente estudiada, actualmente su diagnóstico y tratamiento sigue siendo un reto para gastroenterólogos, cirujanos y oncólogos.
Epidemiología
La incidencia del CCA es variable en las diferentes partes del mundo debido a la distribución heterogénea de los diferentes factores de riesgo. Así, en regiones asíáticas, ésta se ve influenciada por la infestación por parásitos hepáticos, existiendo una incidencia de CCA por fasciola hepática de hasta 100 casos por 100.000 habitantes en hombres y 40 por 100.000 en mujeres en el norte de Tailandia[3]. En Occidente, en cambio, no existe un factor de riesgo identificable en la mayoría de pacientes, siendo el colangiocarcinoma una entidad poco frecuente, a excepción de aquellos pacientes con colangitis esclerosante primaria (CEP)[2],[4]. En las últimas décadas se ha producido un incremento progresivo de la incidencia de iCCA, contrariamente a lo que ha sucedido con la incidencia de eCCA, que ha ido en descenso[5].
A pesar del mayor conocimiento de la enfermedad y la aparición de nuevas opciones terapéuticas las tasas globales de mortalidad para iCCA se han incrementado. La tasa de mortalidad estandarizada por edad se ha reportado en 1-2 por 100000 en la mayoría de países. La mortalidad general es mayor en varones, personas de mayor edad y de países orientales[4],[6].
Factores de riesgo
En los países occidentales la CEP representa el factor de riesgo más importante para CCA, dada la baja incidencia de infecciones parasitarias. Se han descrito varios factores de riesgo, algunos relacionados con los 3 tipos de CCA y otros específicos de cada uno. Así, los trastornos congénitos de los conductos biliares (p.e. quiste de colédoco, enfermedad de Caroli) se han relacionado con sendos subtipos (aunque predomina el eCCA); la cirrosis, la enfermedad hepática grasa no alcohólica y hepatitis virales se han vinculado al iCCA; y la litiasis biliar se ha relacionado con mayor frecuencia con el pCCA y dCCA[5] A pesar de la existencia de múltiples factores de riesgo, en la mitad de los casos de CCA no existe un factor de riesgo identificable[5].
En la tabla 1 se exponen los diferentes factores de riesgo descritos para CCA y el subtipo más frecuentemente implicado[2],[5],[7]. Todos estos factores de riesgo comparten, como mecanismo patogénico, la inflamación crónica del árbol biliar, estasis biliar y aumento de la susceptibilidad a la carcinogénesis.
Tabla 1
Factores de riesgo de CCA y subtipo implicado con mayor frecuencia. [2],[5],[7] iCCA: colangiocarcinoma intrahepático. eCCA: colangiocarcinoma extrahepático. VIH: virus de la inmunodeficiencia humana. *Datos obtenidos a partir de metaanálisis. **Sin datos disponibles sobre el predominio de un subtipo.
Anatomía
El árbol biliar se extiende desde los canales de Hering hasta el conducto hepático común que tras la desembocadura del conducto cístico forma el colédoco. Los conductos biliares intrahepáticos, proximales a la confluencia del conducto hepático izquierdo y derecho, se subclasifican en conductos biliares intrahepáticos grandes y pequeños. Los grandes (diámetro > 300 μm) consisten en los conductos hepáticos derecho e izquierdo y los conductos segmentarios y están formados por un epitelio columnar. Los conductos intrahepáticos pequeños comienzan a nivel de los canales de Hering y están revestidos por epitelio biliar y hepatocitos. Se continúan con los ductulos biliares o colangiolos (<20 μm), recubiertos por colangiocitos. La unión de éstos forma los ductos interlobulares (20-100 μm) que se revisten de un epitelio cúbico, que se fusionan y dan lugar a ductos septales y segmentarios, formados por células columnares. Embriológicamente los conductos intrahepáticos grandes se forman a partir de la porción caudal del divertículo hepático y los pequeños de los hepatoblastos[1].
Clasificación
La subclasificación del CCA depende del nivel del árbol biliar donde se desarrolle. El iCCA se produce proximalmente a los conductos biliares de segundo orden, el pCCA se localiza entre éstos y la inserción del conducto cístico en el conducto hepático común y el dCCA se limita al conducto colédoco. El subtipo menos frecuente es el iCCA con el 6-10% de los casos, mientras que el pCCA es el más frecuente con el 60% de los mismos[1],[2],[4]. En la Figura 1 podemos encontrar más detalles sobre la subclasificación.
Clínica y diagnóstico
Dado que el CCA suele ser asintomático en etapas iniciales, el diagnóstico suele realizarse en etapas avanzadas de la enfermedad. En los pCCA y dCCA la forma de presentación más frecuente es la ictericia debido a la obstrucción del árbol biliar, que suele ser en estadios más iniciales que en el intrahepático[8]. En los iCCA la ictericia es menos frecuente y si se presenta suele ser por enfermedad avanzada. Pueden darse otros síntomas de enfermedad avanzada como astenia, pérdida de peso, dolor abdominal, malestar, anorexia y prurito. Puede manifestarse como una colangitis aguda en casos de obstrucción biliar completa[4]. Igualmente, en los pCCA puede palparse la vesícula biliar. Se puede producir una hepatomegalia e hipertensión portal como consecuencia de la invasión vascular[2].
Los iCCA se diagnostican de forma incidental en el 25% de los casos, a lo cual contribuye la vigilancia ecográfica del HCC en los pacientes con cirrosis hepática. Desafortunadamente la mayoría de los casos de iCCA ocurre en ausencia de un factor de riesgo identificable que pudiera aumentar nuestra sospecha y adelantar el diagnóstico[2],[4].
Para el diagnóstico existen distintas pruebas de imagen como la ecografía, ecografía con contraste (CEUS), tomografía computerizada (TC) y resonancia magnética (RM).
La TC multifásica con contraste supone la principal prueba de imagen para el diagnóstico y estadificación. Es el método estándar para la evaluación preoperatoria, caracterizando el tumor, su relación con estructuras vecinas y la presencia de metástasis abdominales y/o torácicas. Cuando el CCA ocurre en el contexto de un hígado cirrótico, es imprescindible hacer el diagnóstico diferencial con el HCC, lo cual resulta sencillo en lesiones grandes (mayores de 3 cm), ya que patrón vascular es diferente; sin embargo, en lesiones de menor tamaño puede resultar complicado y precisar una confirmación histológica[2].
La RM muestra una rentabilidad similar a la TC y parece haberse convertido en la técnica gold standard para el diagnóstico en los últimos años. La RM puede dar una mejor evaluación de la masa tumoral, mientras que la TC aporta una mejor evaluación de la invasión vascular[2]. La RM, además, incorpora secuencias que permiten obtener imágenes específicas de la vía biliar (colangiopancreatografía por resonancia magnética – CPRM) que son fundamentales para la estadificación[8].
La biopsia sigue siendo el pilar para la confirmación diagnóstica; no obstante, las guías no recomiendan su realización si el paciente presenta un tumor resecable, debido al potencial riesgo teórico de siembra tumoral mediante, aunque esta afirmación carece de pruebas que la respalden[7]. De hecho, hay estudios retrospectivos que no vieron diferencia en la frecuencia de metástasis peritoneales entre los que se sometieron a biopsia y los que no[9].
En cuanto a marcadores serológicos, el CA 19.9 es el más utilizado en el diagnóstico y seguimiento del CCA. A pesar de tener una baja especificidad ya que se puede alterar en casos de obstrucción biliar y cáncer de páncreas, niveles elevados de este marcador (>1000 U/ml) se asocian con peor pronóstico y pueden indicar enfermedad metastásica[10].
Estadificación
Para la estadificación del CCA se utiliza el sistema TNM del American Joint Committee on Cancer, existiendo clasificaciones independientes para el iCCA, pCCA y dCCA[11]. Proporciona una clasificación clínicamente significativa que se relaciona con el pronóstico. Sin embargo, presenta algunas limitaciones, como la ausencia de factores pronósticos importantes como el estado funcional del paciente o el grado de deterioro de la función hepática. En este sentido se están proponiendo otros sistemas de estadificación que sí tienen en cuenta otras variables clínicas y analíticas [12]. En la tabla 2 se presenta la última clasificación TNM (8º edición)[13].
Tabla 2
Clasificación TNM CCA[13]. CCA: colangiocarcinoma. iCCA: colangiocarcinoa intrahepático. pCCA: colangiocarcinoma perihiliar. dCCA: colangiocarcinoma distal.
Cabe mencionar una clasificación especial, utilizada en el pCCA para determinar la extensión proximal sobre el árbol biliar: la clasificación de Bismut-Corlette (Figura 2)[14]. Proporciona la primera evaluación preoperatoria de la resecabilidad quirúrgica, así como la magnitud de la resección que será necesaria abarcar. No obstante, no aporta información sobre la invasión vascular y la presencia de metástasis, por lo que la decisión de la cirugía no puede ser basada únicamente en ella[7]. De hecho, los estudios afirman que esta clasificación tiene una baja precisión en la evaluación preoperatoria y carece de valor pronóstico[15].
Tratamiento
La resección quirúrgica es la única opción potencialmente curativa, sin embargo un alto porcentaje de pacientes presenta etapas avanzadas de la enfermedad al diagnóstico (70-85%), cuando el tumor ya es irresecable y la única opción disponible es el tratamiento paliativo[2],[16]. Por otro lado, actualmente están en marcha varios ensayos clínicos basados en inmunoterapia y terapia dirigida, basada en que cada tipo de CCA tiene un perfil genético diferente, de los que se esperan resultados prometedores.
Cirugía
La mayoría de pacientes con iCCA presentan tumores grandes e irresecables. En tumores de alto riesgo, es decir, tumores multicéntricos, con CA19.9 elevado o sospecha de afectación vascular o peritoneal, se recomienda una laparoscopia diagnóstica que puede detectar enfermedad metastásica oculta, no objetivada en pruebas de imagen [4],[17].
El objetivo de la cirugía es la resección completa con márgenes libres (R0) y un remanente hepático adecuado. La resección con márgenes afectos (R1) se asocia con mayor tasa de recurrencia y menor supervivencia[2],[4]. La afectación de ganglios linfáticos tiene un valor pronóstico clave. De hecho la mediana de supervivencia de pacientes sometidos a cirugía con ganglios afectos es similar a aquellos que reciben solo quimioterapia, lo cual sugiere el escaso beneficio de la resección quirúrgica en estos pacientes[18].
En los pCCA y dCCA la cirugía también es la única opción curativa. Al igual que en el iCCA la laparoscopia de estadificación puede ayudar a descubrir enfermedad metastásica. Dependiendo de la extensión del tumor, la cirugía del pCCA puede incluir una resección de los conductos biliares intrahepáticos y extrahepáticos afectos, el hígado ipsilateral asociado, la vesícula biliar y los ganglios linfáticos regionales. En el dCCA la cirugía realizada es una duodenopancreatectomía cefálica de Whipple[2],[4].
Tradicionalmente los tumores avanzados con afectación bilateral de los conductos hepáticos (Bismuth IV) se han considerado irresecables. Sin embargo, el avance de las técnicas quirúrgicas ha permitido una mejora de la supervivencia en estos pacientes cuando se someten a cirugía. La reconstrucción de vena porta y arteria hepática se realiza con más frecuencia, sin embargo, su afectación de más de 180º se asocia con mal pronóstico y el mínimo beneficio de la cirugía no supera el riesgo quirúrgico[19].
La obstrucción biliar preoperatoria se relaciona con mayor tasa de disfunción hepática, colangitis y mortalidad. Por ello se prefiere una descompresión biliar preoperatoria mediante CPRE o colangiografía transhepática percutánea[20].
El consenso actual es que se requiere drenaje biliar preoperatorio en casos de colangitis concomitante, necesidad de terapia neoadyuvante, desnutrición, insuficiencia hepática o renal y necesidad de embolización de la vena porta[6]. Cuando la ictericia es la única indicación, la necesidad de descompresión sigue siendo un tema de debate[21].
En aquellos casos en los que se prevea que tras la resección el remanente hepático será inferior al 25-30%, dado el alto riesgo de fallo hepático posoperatorio se puede realizar una embolización de la vena porta ipsilateral para producir una hipertrofia del futuro remanente hepático[20], o, como veremos posteriormente, plantear un trasplante hepático (TH).
Terapia locorregional
La terapia locorregional es una opción a considerar en pacientes con iCCA, no subsidiarios de cirugía[22].
Las opciones de terapia locorregional incluyen la ablación por microondas o radiofrecuencia, radioembolización transarterial (TARE) con itrio-90, quimioembolización transarterial hepática (TACE) e infusión intraarterial hepática. TARE es el enfoque más desarrollado, aunque con poca evidencia[4]. La terapia local mediante radiación de haz externo y la braquiterapia de altas dosis guiada por TC también son opciones disponibles[22],[23].
La falta de estudios controlados y aleatorizados hace que sea difícil establecer conclusiones firmes sobre la eficacia de los diferentes tratamientos; por ellos, se necesitan ensayos aleatorios adicionales para determinar el tratamiento óptimo para el CCA irresecable[22],[24].
Quimioterapia
La terapia neoadyuvante puede estar indicada, con mayor evidencia en CCA irresecable o limítrofe, para lograr disminuir el estadio tumoral de neoplasias inicialmente irresecables y aumentar la probabilidad de resección R0. Sin embargo, hay pocos datos disponibles sobre la tasa de éxito de la resecabilidad después del tratamiento neoadyuvante, y los resultados varían ampliamente[25].
Dados los datos subóptimos de supervivencia tras la cirugía y el alto grado de recurrencia, las guías recomiendan 6 meses de tratamiento con capecitabina como quimioterapia adyuvante tras la resección[21],[26].
En pacientes con CCA en estadio avanzado no subsidiarios de resección o terapias locales, la quimioterapia con cisplatino y gemcitabina como primera línea es una opción como tratamiento paliativo[27]. Los datos de seguridad y viabilidad respaldan su uso en pacientes con un buen performance status con ictericia que tienen obstrucción biliar refractaria debido a enfermedad endoluminal[28].
Después de la progresión con quimioterapia de primera línea, se puede utilizar FOLFOX (ácido folínico, fluorouracilo y oxaliplatino) como quimioterapia de segunda línea[29].
Trasplante hepático
En la actualidad, aunque en las guías se recoge el TH como una opción terapéutica en el CCA, lo cierto es que aún es un tema controvertido, debido a la poca evidencia publicada en cuanto a la supervivencia, por un lado, y a la escasez de donantes, por otro. Todo ello conlleva que se plantee en casos seleccionados, y sea discutido en los comités de trasplante de forma individualizada[30].
Como ya se ha dicho en apartados anteriores, el tratamiento más adecuado del CCA es la resección completa del tumor (asociado o no a terapia sistémica), por lo que, cuando esta opción no es factible, la supervivencia a corto plazo se ve fuertemente limitada. En este contexto surge el TH como opción terapéutica, dado que permitiría resecciones completas, que de otra manera serían inviables[31]. Además, en estudios donde se analiza el riesgo de recurrencia y supervivencia en caso de TH con CCA incidental en el explante de pequeño tamaño (< 2 cm), se objetivan cifras similares a pacientes sometidos a trasplante por HCC[32].
Colangiocarcinoma hiliar
Hasta el año 2000 los resultados publicados eran desalentadores, con supervivencias en torno al 20% a los 5 años[33], considerando, consecuentemente, al CCA una contraindicación para el trasplante. Posteriormente, tras el desarrollo del protocolo de la clínica Mayo[34], consistente en tratamiento neoadyuvante con radioterapia externa (4.500 cGy), quimioterapia con 5-fluorouracilo (500 mg/m2) durante 3 días y radioterapia interna (2.000-3.000 cGy), siguiendo con capecitabina hasta el trasplante, con laparotomía exploradora tras 2 meses de la radioterapia sin evidencia de diseminación metastásica, se publicaron varios estudios donde mejoraban las tasas de supervivencia y recurrencia tumoral en colangiocarcinoma hiliar. Así, en los resultados publicados con dicho protocolo en el año 2006, de los 106 pacientes incluidos inicialmente, 94 se realizaron una laparotomía exploradora (11 pacientes fueron excluidos por diseminación peritoneal antes de completar la terapia neoadyuvante), y de éstos, en 18 hubo diseminación en la misma, lo que contraindicaba el trasplante. De los 65 trasplantados, la supervivencia a los 5 años fue del 76%, con recurrencia en el 17%[35]. En estudios publicados posteriormente con mayor tamaño muestral, la supervivencia fue del 65% a los 5 años[36]. De hecho, el protocolo de la clínica Mayo se ha convertido en el standard of care para el TH en paciente con pCCA[37]. También, Sudan et al, publicaron buenos resultados en cuanto a supervivencia tras 7,5 años de seguimiento (45%) en pCCA irresecable, con un protocolo basado en braquiterapia y 5-fluorouracilo previo al trasplante[38].
A pesar de los buenos resultados obtenidos con quimioterapia neoadyuvante, existe aún controversia sobre su uso previo al trasplante. De hecho, en un estudio publicado en 2016 por Mantel et al, demostraron la importancia de la selección de pacientes antes del trasplante en lugar del tratamiento neoadyuvante universal, obteniendo resultados similares en cuanto a supervivencia[39]; sin embargo, estos resultados no se confirmaron posteriormente[40] de tal manera que, al comparar ambas estrategias, la supervivencia a 5 años fue superior en el grupo de quimioterapia neoadyuvante (64%) con respecto al grupo en el que se realizó únicamente TH (18%).
En otros estudios más recientes quisieron conocer posibles factores de riesgo de recurrencia, ya que la causa más común de muerte después del TH en pacientes con CCA es la recurrencia del tumor, lo que además se ve reforzado con la necesidad de inmunosupresión post-TH[41]. Así, en el estudio realizado por Darwish et al[42], donde se incluyeron pacientes con pCCA en etapa temprana después de quimiorradioterapia neoadyuvante, se objetivó una tasa de recurrencia post-trasplante del 20% a los 23 meses de media; además, tras valorar posibles factores de riesgo de la misma, únicamente el CA 19.9 elevado (≥ 500 U/ml) (HR 1,8; p = 0,01), tumor residual en el explante (HR 9,8; p < 0,001) e infiltración de la vena porta (HR 3,3; p = 0,007) mostraron asociación de riesgo en el análisis multivariante (CEP, edad, antecedente de colecistectomía y el tiempo en lista de espera no fueron predictores independientes).
Actualmente se está llevando a cabo un ensayo clínico (NCT02232932), que evalúa la supervivencia a 5 años de la terapia neoadyuvante + TH frente a la resección del conducto biliar hepático y extrahepático para el pCCA "resecable".
Inclusión en lista de trasplante hepático
Para incluir a un paciente con pCCA en lista de trasplante hepático como excepción al MELD, éste debe ser irresecable, bien porque se trate de un tumor localmente avanzado con invasión vascular y/o biliar extensa que impida la resección completa, o porque presente una reserva funcional hepática limitada, debido a una enfermedad hepática subyacente. Además, el tumor debe ser único y menor de 3 cm de diámetro, sin evidencia de metástasis intra o extrahepática. Estos pacientes deben ser tratados con terapia neoadyuvante en un centro con protocolo aprobado previo a su inclusión, de acuerdo con los protocolos comentados previamente[43].
Otra opción a tener en cuenta, es el trasplante de donante vivo, que resultaría una oportunidad para el paciente, dadas las limitaciones de su inclusión en lista y la escasez de donantes[41],[44].
Colangiocarcinoma intrahepático
Los estudios iniciales que evaluaron el trasplante hepático en el iCCA estaban basados en hallazgos casuales en el explante hepático en pacientes que se trasplantaban por otro motivo, ya que, históricamente, el iCCA y el HCC-iCCA se ha considerado una contraindicación para el mismo. Así, Sapisochin et al[45] compararon de forma retrospectiva la supervivencia a 1,3 y 5 años tras trasplante hepático, con 93 %, 84 % y 65 % en el grupo de iCCA menor de 2 cm versus 79 %, 50 % y 45 % en el grupo de iCCA mayor de 2 cm, respectivamente (p = 0,02). Posteriormente, basados en estos resultados preliminares, en otro estudio publicado en 2018[46] se evaluaron los resultados post-TH en pacientes que, de forma retrospectiva, inicialmente habían sido diagnosticados de HCC y posteriormente se objetivó que tenían ICC o HCC-CCA en el explante. Se incluyeron 618 pacientes, de los que 44 presentaron CCA. La supervivencia global a 1 y 5 años para el CCA menor de 2 cm frente al HCC que cumplía criterios de Milán fue del 63,6 % frente al 90,0 % y del 63,6 % frente al 70,3 %, respectivamente (p = 0,25). La recurrencia global fue del 33,3 % para el CCA menor de 2 cm frente al 11 % para el HCC.
En cuanto al iCCA avanzado (mayor de 2 cm), algunos autores quisieron demostrar la eficacia de la quimioterapia neoadyuvante basándose en los resultados del pCCA. Así, en el estudio realizado por Lunsford et al [47], los pacientes fueron tratados con quimioterapia basada en gemcitabina, como gemcitabina-cisplatino o gemcitabina-capecitabina, con un mínimo de 6 meses de respuesta radiológica o estabilidad, previo a su inclusión en lista. El tamaño muestral fue pequeño, de 12 pacientes, siendo la supervivencia global del 100 % al año, 83,3 % a los 3 años y 83,3 % a los 5 años, con una supervivencia libre de recurrencia del 50 % (IC 95 % 11,1-80,4) a los 1, 3, y 5 años. Otros estudios prospectivos y con mayor tamaño muestral son necesarios para la valoración del trasplante en estos pacientes.
Así, y a diferencia del pCCA, el iCCA no se considera actualmente una excepción al MELD[43], y no existe un protocolo de actuación estandarizado.
Terapias dirigidas e inmunoterapia
Cada tipo de CCA tiene un perfil genético diferente. En el momento actual existe muchos ensayos clínicos en marcha que evalúan diferentes agentes en diferentes líneas de tratamiento basados en el perfil genético del tumor. Los iCCA pueden presentar mutaciones de IDH1 e IDH2, que codifican la enzima isocitrato deshidrogenasa. También pueden portar alteraciones genéticas en los receptores del factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR), mutaciones BAP1 y otras. Existen resultados prometedores en ensayos clínicos que evalúan la respuesta a inhibidores IDH y FGFR en CCA[2],[4]. Es el caso del ivosedinib (inhibidor de la IDH1 mutada) que fue capaz de incrementar significativamente la supervivencia libre de progresión comparado con placebo[48]. Por su parte, Pemigatinib (un inhibidor selectivo de FGFR1-3) recibió la aprobación de la FDA para el tratamiento de adultos con CCA previamente tratado, irresecable, localmente avanzado o metastásico con fusiones o reordenamientos del gen FGFR2[49]. Otros inhibidores de FGFR2 bajo investigación en ensayos clínicos en curso incluyen derazantinib y futibatinib. Igualmente, se ha estudiado la eficacia de la combinación de dabrafenib (inhibidor BRAF) y trametinib (inhibidor MEK) en CCA con mutaciones BRAFV600E con resultados prometedores[50]. Un anticuerpo HER2, zanidatamab ha arrojado tasas de respuesta alentadoras[51].
Por último se están llevando acabo otros ensayos clínicos con inhibidores check-point como pembrolizumab, nivolumab e ipilimumab con una eficacia modesta por el momento[4].
Como conclusión, el CCA en un grupo heterogéneo de tumores cuyo abordaje supone al día de hoy un gran desafío, dado que se sigue diagnosticando en estadios muy avanzados de la enfermedad y la pobre respuesta a los tratamientos disponibles. Nuevos estudios sobre las herramientas diagnósticas y terapéuticas son necesarios para mejorar el pronóstico de estas neoplasias.
