Reacciones de hipersensibilidad: alergia al trigo

Son reacciones de inicio en minutos u horas tras la exposición al trigo: urticaria de contacto, alergia alimentaria, anafilaxia inducida por ejercicio dependiente del trigo y alergia respiratoria. Su diagnóstico se basa en la positividad de pruebas cutáneas frente al trigo. Como otras reacciones de hipersensibilidad está mediada por IgE. Las proteínas implicadas en su patogénesis no están bien definidas en el momento actual. En concreto, para las alergias respiratorias (asma ocupacional "del panadero" y rinitis alérgica), los alérgenos más importantes se encuentra en el subgrupo de las proteínas inhibidoras de las α-amilasas, aunque también existen otras proteína minoritarias, como peroxidasas y proteínas de transferencia de lípidos, también relacionadas con alergia alimentaria al trigo[3], [5].

Anafilaxia inducida por trigo dependiente del ejercicio:

Aunque en países europeos la principal causa de la anafilaxia inducida por alimentos dependiente del ejercicio es la ingesta y digestión de verduras, especialmente el tomate, el trigo es la principal causa de esta patología en Japón y en Europa. Se ha descrito un aumento en su incidencia en estos países[6]. Tras la ingesta y digestión de alimentos que contienen trigo, el ejercicio físico actúa como factor precipitante de la reacción de hipersensibilidad al aumentar la absorción del alérgeno a nivel gastrointestinal. Esto conlleva la aparición de un amplio espectro de manifestaciones que abarcan desde una urticaria generalizada hasta la anafilaxia[1]. En este caso, la gliadina y la gluteína juegan un papel fundamental como agente tóxico[6].

Reacciones autoinmunes

En este grupo se incluyen 3 entidades: ataxia por gluten, dermatitis herpetiforme y enfermedad celiaca. Se produce meses o años tras la exposición al gluten.

Enfermedad celiaca y dermatitis herpetiforme

La enfermedad celiaca se define como una enteropatía crónica de base inmunológica que afecta al intestino delgado en pacientes predispuestos genéticamente[2]. Esta patología será expuesta detalladamente en un apartado aparte. La dermatitis herpetiforme es la manifestación cutánea de la enfermedad celiaca[4], [7]. Se presenta como un eritema papulovesicular muy pruriginoso, de distribución simétrica en áreas de extensión, generalmente en codos y antebrazos (90%) rodillas, glúteos y cara. Solo un 10% de los pacientes van a presentar manifestaciones gastrointestinales, aunque la atrofia vellositaria suele detectarse en 2/3 de los pacientes con una única biopsia y hasta en un 95% de los casos con biopsias múltiples[2]. Es necesario tener en cuenta que las biopsias duodenales en estos casos no son indispensables para el diagnóstico de enfermedad celiaca[8]. Es característico encontrar en biopsias cutáneas depósitos de IgA en el vértice de las papilas dérmicas. Con este hallazgo y la detección de anticuerpos antitransglutaminasa y antiendomisio se confirma el diagnóstico. La herencia genética es detectada en casi la totalidad de los pacientes, presentando HLA DQ2 en 90% y DQ8 en 5% de los pacientes. Las manifestaciones cutáneas suelen remitir tras la introducción de una dieta sin gluten.

Ataxia por gluten

Sapone et al[1] incluyen esta patología dentro de la categoría de enfermedades mediadas por autoinmunidad, aunque originalmente se define como una ataxia de aparición esporádica e idiopática. Se manifiesta como una ataxia cerebelosa producida por depósitos de anticuerpos antigliadina secundaria a una reacción cruzada entre epitopos de células de Purkinje y gluten[9]. En un 10% de los casos van a coexistir manifestaciones gastrointestinales, y la tercera parte de los pacientes presentará atrofia vellositaria asociada. Sin embargo, las biopsias duodenales están indicadas si existe elevación de anticuerpos antitransglutaminasa asociados (principalmente IgG) para descartar la existencia de una enfermedad celiaca, estos se elevan en un 38% de los casos. La respuesta a la dieta sin gluten va a depender del tiempo de evolución de la enfermedad previa a su implantación, ya que la pérdida de células de Purkinje a nivel cerebeloso es irreversible.

No alérgica/no autoinmune

Sensibilidad al gluten no celiaca

Ludvigsson et al[2] denominan así en "The Oslo definitions" a la "sensibilidad al gluten" y recomiendan emplear el término más completo dado que "sensibilidad al gluten" se ha utilizado como sinónimo de enfermedad celiaca o como nombre genérico que engloba diversos trastornos inducidos por gluten. La sensibilidad al gluten no celiaca es una entidad que está en probable relación con una respuesta de inmunidad innata en la cual los pacientes van a presentar manifestaciones gastrointestinales similares a las presentes en la enfermedad celiaca tras la ingesta de alimentos que contienen gluten[10], con predominio de manifestaciones extraintestinales, como artralgias, calambres musculares, parestesias, fatiga crónica y alteraciones del comportamiento. Su diagnóstico es de exclusión, ya que no existen autoanticuerpos característicos de enfermedad celiaca[11] ni positividad para pruebas inmunoalérgicas, la histología duodenal es normal y solo la mitad de los pacientes presentan predisposición genética. A pesar de estos hallazgos, el tratamiento es la dieta sin gluten y los pacientes suelen tener buena respuesta a la misma.

Epidemiología

La enfermedad celiaca ha tenido un aumento de la prevalencia en las últimas décadas que actualmente varía del 0,3 a 1% de la población adulta a nivel mundial[12]. En Europa y Estados Unidos se estima que la prevalencia ronda entre 0,5% y 1,26%[13] . Aunque clásicamente se describía como una patología que afectaba principalmente a población de raza blanca, recientemente se han publicado datos que ponen de manifiesto que se trata de un trastorno común en países del norte de África, Medio Oriente, e India[14], [15]. La causa específica de este incremento es desconocida, pero se cree que los avances en métodos diagnósticos, factores ambientales y la occidentalización de la dieta que está adquiriendo una distribución universal son factores influyentes[13]. Afecta mayoritariamente a mujeres con una ratio de 2:1. Su diagnóstico se realiza a cualquier edad, aunque se diagnostica con mayor frecuencia en la edad adulta que en la infancia, con picos de incidencia en la primera infancia, mujeres en la 4º década de vida y en hombres en la 5º década de vida.

Etiología

La causa de la enfermedad celiaca es desconocida, aunque se sabe que intervienen diferentes factores genéticos y ambientales que, tras la exposición al gluten por medio de la ingesta, desencadenan la enfermedad.

Factores genéticos

Existe una gran asociación entre la enfermedad celiaca y los genes que codifican moléculas HLA-DQ. Aproximadamente el 90% de los pacientes con enfermedad celiaca expresan el heterodímero HLA-DQ2 (codificado por DQA1*05 y DQB1*02) frente a un 20% de la población general. El resto poseen variantes genéticas que codifican HLA-DQ8 (DQA1*03 y DQB1*0302) (6%) o un solo alelo del HLA-DQ2 (4-6%). Debido a que hasta un 30% de la población expresa estos alelos, se estima que el efecto de la carga genética en la aparición de la enfermedad celiaca es del 53%[16], [17]. Por tanto, la ausencia de HLA-DQ2 y HLADQ8 hace que la celiaquía sea altamente improbable (elevado valor predictivo negativo). El estudio genético es útil para delimitar aquella población de riesgo susceptible de estudios adicionales

Se han descrito otros genes no relacionados con la codificación de moléculas HLA-DQ y que estarían asociados en menor medida con la enfermedad celiaca[13].

Factores ambientales

Dentro de los factores ambientales se encuentra la alimentación en la infancia. La Sociedad Europea de Gastroenterología, Hepatología y Nutrición en Pediatría (European Society for Paediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition ESPGHAN) recomienda la introducción de pequeñas cantidades de gluten en la dieta en lactantes durante los primeros 4 y 7 meses de vida[15]. Las infecciones tras el nacimiento también influyen en la aparición de la enfermedad celiaca. Dentro de ellas se incluye la infección por virus de la hepatitis C (VHC) y del adenovirus[12], aunque este último no está tan claro. La infección por rotavirus parece que también podría actuar como factor precipitante al aumentar la permeabilidad de la mucosa intestinal[13].

Gluten

El gluten es una glucoproteína estructural procedente del trigo. El 50% de su composición lo forman diferentes prolaminas, principalmente gliadinas y gluteínas, fracciones que actúan como agente inmunogénico y tóxico, causante de los diversos trastornos inducidos por el gluten. Este equivalente tóxico es compartido con otras prolaminas que contienen otro tipo de cereales, como la secalina del centeno, la hordeína de la cebada, la espelta o el triticale (derivado sintético entre centeno y trigo)[4] y en conjunto se les engloba dentro del término "gluten" al referirnos a una dieta sin gluten[2]. Clásicamente la avena se incluye dentro de este grupo de cereales con equivalencia toxigénica. Se ha demostrado que la mayoría de los pacientes con enfermedad celiaca puede ingerirla sin producirse una reacción inmunológica ya que en menos del 5% de los casos actúa como equivalente al gluten. Sin embargo, es frecuente que exista contaminación de la avena con trigo, por lo que no se recomienda incluirla en la dieta sin gluten[5].

Fisiopatología

Los péptidos del gluten, gliadinas y gluteínas van a atravesar el epitelio de la luz intestinal hasta alcanzar la lámina propia, donde son desaminados por transglutaminasas tisulares para posteriormente ser presentados por células presentadoras de antígenos DQ2+ y DQ8+ a linfocitos T CD4+. Una vez activados, estos linfocitos van a inducir una respuesta inmune por la liberación de citocinas proinflamatorias, produciendo un infiltrado a nivel intraepitelial y de la lámina propia, hiperplasia de criptas y atrofia vellositaria[18].

Manifestaciones clínicas

La enfermedad celiaca tiene un espectro muy amplio de manifestaciones clínicas, tanto gastrointestinales como extraintestinales. Las manifestaciones clásicas de la enfermedad celiaca incluyen la presencia de diarrea crónica, distensión abdominal y desnutrición, siendo más presentes en niños. Otras manifestaciones aún más frecuentes son dolor abdominal, dispepsia, flatulencia, pirosis, entre otra sintomatología inespecífica. Dentro de las manifestaciones extraintestinales se debe tener en cuenta la anemia ferropénica, osteopenia, astenia, irritabilidad, hipertransaminasemia, insuficiencia pancreática exocrina, entre otros. Este amplio espectro de sintomatología puede dificultar y en ocasiones retrasar el diagnóstico de esta enfermedad.

Las presentaciones clínicas de la enfermedad celiaca se representan gráficamente en una pirámide o "iceberg" (témpano de hielo) para facilitar su interpretación[19], [20]. La cima del témpano que se asoma por encima del nivel del agua representa la enfermedad celiaca manifiesta, asociado a resultados positivos de serología, histología y estudio genético. Por debajo del nivel del agua se encuentran los pacientes asintomáticos (la mayoría de ellos) que se distribuyen en tres grupos: enfermedad silente, latente o potencial. Estos grupos se diferencian según los resultados de las pruebas diagnósticas. La enfermedad silente es aquella en la que la serología, la histología y el estudio genético indican un diagnóstico de enfermedad celiaca, pero el paciente se encuentra asintomático. La enfermedad latente es aquella en la que el estudio genético e histológico coincide con una enfermedad celiaca, pero los niveles de anticuerpos de celiaquía no concuerdan con el diagnóstico. Finalmente, la enfermedad potencial engloba el grupo de pacientes que únicamente tienen un estudio genético positivo, con biopsias normales y serología negativa.

A pesar de esta simplificación de las definiciones de las formas de presentación de la enfermedad celiaca, actualmente existen más definiciones en relación con cada estrato de la pirámide que se solapan entre sí, impidiendo que exista una comunicación certera en la práctica clínica y en la investigación. Ludvigsson et al[2] proponen con las "The Oslo definitions" una organización de la nomenclatura utilizada hasta ahora para definir las diferentes presentaciones clínicas de la enfermedad celiaca, fomentando el empleo de algunos términos y recomendando el desuso de otros con el fin de conseguir un lenguaje uniforme y que sea útil comparativamente facilitando la comunicación.

De forma simplificada, las definiciones para las presentaciones clínicas de la enfermedad celiaca del consenso de Oslo son las siguientes:

Enfermedad celiaca sintomática

Aquella en la que existen manifestaciones gastrointestinales y o extraintestinales.

Enfermedad celiaca asintomática

Los pacientes no presentan síntomas (no los reconocen al ser preguntados directamente por los síntomas). El diagnóstico se realiza por medio de programas de cribado en situaciones de alto riesgo (familiares de primer y segundo grado o pacientes con trastornos asociados con alto riesgo de desarrollar enfermedad celiaca).

Es sinónimo de la enfermedad silente, por lo que se recomienda no utilizar este último término.

Dentro de la enfermedad asintomática se encuentra la enfermedad celiaca potencial, que definen como pacientes asintomáticos con diagnóstico serológico positivo e histología normal (definición previa de enfermedad latente por lo que se recomienda eliminar este último término)

Manifestaciones clásicas: Manifestaciones características de malabsorción. Se recomienda no utilizar la palabra típicas como sinónimo puesto que ésta última alude a manifestaciones mayoritarias, en contraposición a lo que se describe en la clínica habitual.

Manifestaciones no clásicas: Manifestaciones no características de malabsorción. Incluye a pacientes monosintomáticos. Se recomienda no utilizar como sinónimo atípica ya que las manifestaciones no clásicas son las más frecuentes.

Enfermedad celiaca subclínica: enfermedad por debajo del umbral de detección rutinaria, es decir, aquellos con signos y síntomas que no son suficientes para hacer sospechar una enfermedad celiaca de entrada. Incluye también a pacientes asintomáticos.

Si trasladamos estas definiciones y excluimos el vocabulario no recomendado, la nueva pirámide incluiría en la cima a los pacientes con enfermedad celiaca clásica, y en los estratos inferiores a éste la enfermedad celiaca no clásica, la enfermedad celiaca potencial y en el estrato más bajo a los individuo sanos con predisposición genética (Figura 1).

Figura 1

Comparación entre dos pirámides de las presentaciones de la enfermedad celiaca. A) "Iceberg" clásico. El umbral determina el límite entre los pacientes sintomáticos y los asintomáticos. Incluye la EC silente, latente y potencial. B) Pirámide modificada en base a la nomenclatura propuesta por "The Oslo definitions" 4. El umbral separa la enfermedad celiaca clásica de la no clásica.

Diagnóstico

El diagnóstico de la enfermedad celiaca se basa en tres pilares: serología, histología y estudio genético. Las alteraciones macroscópicas al realizar la endoscopia son infrecuentes aunque pueden ser de utilidad en determinados casos.

Serología

Desde hace más de 20 años se utilizan pruebas serológicas específicas para el diagnóstico de la enfermedad celiaca. Su utilidad radica principalmente en seleccionar pacientes en quienes se deben realizar biopsias duodenales y, por el contrario, para confirmar hallazgos histológicos típicos de enfermedad celiaca[21]. Su título debe ser alto para ser significativo y no constituyen en sí un diagnóstico definitivo por si solos[2].

Los autoanticuerpos recomendados en la práctica clínica habitual son los anticuerpos IgA antitransglutaminasa tisular (anti-TGt) y antiendomisio (anti-EMA). Utilizados en conjunto en zonas poblacionales con alta prevalencia para la enfermedad celiaca, estos anticuerpos tiene una sensibilidad y especificidad combinada de más del 90%, disminuyendo a un 80% aproximadamente en zonas donde la prevalencia es menor del 1%[22], [23]. No obstante, se recomienda la detección de IgA anti TGt como prueba inicial y reservar las IgA anti-EMA para confirmación del diagnóstico[1]. Es necesario cuantificar los niveles de IgA totales, ya que un título bajo como ocurre en el déficit de IgA puede dar resultados negativos erróneos.

Se ha descrito que la detección de anticuerpos anti péptidos desaminados de la gliadina (anti DGP) de tipo IgG tiene una sensibilidad y especificidad similar a la de los anti TGt y anti EMA. Su utilidad radica probablemente en paciente con déficit de IgA y en niños menores de 3 años[24], [25].

Histología

Las alteraciones histológicas características, aunque no patognomónicas, de la enfermedad celiaca incluyen atrofia vellositaria parcial o total, hiperplasia de criptas, infiltrado linfocitario intraepitelial ≥25/100 enterocitos, cambios estructurales de las células epiteliales e infiltrado mononuclear a nivel de la lámina propia[12]. La clasificación de Marsh modificada[26] es la más empleada para caracterizar las alteraciones descrita a nivel microscópico (Tabla 1).

Dado que está descrito que la afectación puede ser parcheada, actualmente se recomienda tomar de 4 a 6 biopsias duodenales: 3 a 4 de la segunda porción y al menos una del bulbo.

Estudio genético

La alta predisposición genética es evidente en el contexto de la enfermedad celiaca. Prácticamente la totalidad de los pacientes diagnosticados de enfermedad celiaca son portadores de haplotipos HLA-DQ2 (>95%) y DQ8, lo que le confiere un alto valor predictivo negativo con una sensibilidad para el DQ2 del 91% y combinado del 96%[26]. Se recomienda el uso del estudio genético en pacientes en los que exista duda sobre el diagnóstico de enfermedad celiaca, por ejemplo pacientes con serología positiva e histología normal o serología negativa con alteraciones histológicas presentes o en niños en los que exista una alta sospecha diagnóstica a los que no se les realizará biopsia.

El estudio genético también se recomienda como prueba de cribado en pacientes con alto riesgo de padecer enfermedad celiaca, como son aquellos con familiares de primer grado de pacientes con enfermedad celiaca confirmada o por presentar otras patologías de origen autoinmune y no autoinmune (diabetes mellitus tipo 1, enfermedad tiroidea autoinmune, hepatopatía autoinmune, déficit IgA, Síndrome de Down, Síndrome de Turner, entre otros)[26].

Hallazgos endoscópicos

Aparte de su utilidad por la obtención de muestras duodenales, por medio de la endoscopia puede valorarse alteraciones morfológicas macroscópicas como "pliegues en sierra", fisuras, patrón en mosaico, aplanamiento de pliegues o disminución de su tamaño/desaparición ante una insuflación máxima. Probablemente la mayor utilidad de esta detección radica en endoscopias solicitadas por otra indicación[12].

Secuencia diagnóstica

Varios estudios han demostrado que la búsqueda intencionada en pacientes con síntomas o grupos de riesgo (Tabla 2) incrementa significativamente el número de casos diagnosticados de enfermedad celíaca. Para ello la determinación serológica debe ser la primera aproximación diagnóstica y ha demostrado que es coste-eficaz. Un estudio genético negativo (todos los alelos negativos) y serología negativa, prácticamente excluye el diagnóstico (más de un 99% de posibilidades de no tener enfermedad celíaca). Se realizaría biopsia duodenal con dos objetivos: establecer el diagnóstico inicial y asegurar el cumplimiento de la dieta sin gluten tras el diagnóstico y en segundo lugar para evaluar una respuesta inadecuada a la dieta tras el diagnóstico.

Un reto diagnóstico son aquellos pacientes con serología negativa pero clínica de riesgo (Tabla 2) sobre todo si se incluyen en un grupo de riesgo, de entre ellos destacar a los familiares de primer y segundo grado (7 y 3% de serología positiva respectivamente) que son subsidiarios de una especial atención.

Aunque existe una gran variabilidad de algoritmos para el diagnóstico de la enfermedad celiaca con su utilidad en la práctica diaria, pueden resultar deficientes para su empleo en pacientes con menos probabilidades diagnósticas. En este grupo de pacientes se incluyen aquellos con serología positiva e histología normal o con alteraciones mínimas, pacientes seronegativos con histología y estudio genético compatibles, niveles de anticuerpos elevados pero limítrofes, estudio genético negativo (descrito hasta en un 0,4% de pacientes)[27], y niños con riesgo de presentar enfermedad celiaca pero con niveles fluctuantes de autoanticuerpos. Por este motivo Catassi y Fasano[28] publicaron en 2010 sus Reglas simples para el diagnóstico de la enfermedad celiaca. Definen que es necesario que se cumplan 4 de los 5 siguientes criterios para poder realizar el diagnóstico de enfermedad celiaca:

Tratamiento

El único tratamiento para la enfermedad celiaca es la dieta estricta sin gluten de por vida, es decir una dieta libre de trigo, centeno, triticale, cebada y sus derivados. Se debe comenzar una vez se confirme el diagnóstico. Aunque se ha demostrado que más del 95% de los pacientes puede consumir avena sin que se desencadene una reacción inmunológica ya que en menos del 5% de los casos la aveína actúa como equivalente al gluten, es frecuente que exista contaminación de la avena con trigo, por lo que no se recomienda este cereal en el régimen sin gluten[4]. Con esta dieta se obtiene una mejoría sintomática, histológica y serológica. Un 70% de los pacientes presentan mejoría sintomática en las primeras 2 semanas[29], mejoría serológica en las primeras 6-12 semanas y mejoría histológica en las primeros 2 años[20].

La dieta estricta sin gluten es de difícil seguimiento puesto que conlleva una limitación alimentaria importante, posibilidades de contaminación cruzada de alimentos originalmente exentos de esta glucoproteína, la adherencia a la misma es baja e implica un alto coste económico. La organización Mundial de Gastroenterología (WGO) ha publicado a principios de 2013 una guía para el manejo de la enfermedad celiaca[12]. En ella recomiendan realizar un seguimiento conjunto con nutricionistas para asegurar una mayor adherencia al régimen al implementar una educación alimentaria con respecto a la dieta que deben seguir. De esta forma se facilita la adaptación de los pacientes a su nuevo estilo de vida, asegurando un aporte adecuado de nutrientes y reforzando la adherencia a la misma.

Seguimiento

Tras el diagnóstico, los pacientes deben ser valorados inicialmente cada 3-6 meses con revisión de títulos de anticuerpos IgA antiTGt. Los IgA anti DGP también pueden ser valorados. Con esto se consigue monitorizar la adherencia a la dieta sin gluten. Si al año el paciente se encuentra estable sintomática y serológicamente, se recomienda continuar con un seguimiento anual. No es necesario realizar biopsias de seguimiento[12].

Complicaciones

Riesgo de malignización

Los pacientes con enfermedad celiaca tienen 1.3 veces más riesgo de malignización que la población general, especialmente por aparición de linfomas[30], como el linfoma intestinal de células T, linfoma no Hodgkin y adenocarcinoma intestinal.

Enfermedades autoinmunes asociadas

El riesgo de padecer otras enfermedades autoinmunes es 3 a 10 veces mayor que el de la población general, y viceversa, la enfermedad celiaca es más frecuente en pacientes con determinadas enfermedades autoinmunes.

Enfermedad celiaca refractaria

La persistencia de la sintomatología suele ser secundaria a una ingesta continuada de gluten, en ocasiones de forma inadvertida por el desconocimiento del contenido del mismo en algunos productos.

Una vez descartada que esta sea la causa de la persistencia o de reaparición de la sintomatología, y tras 12 meses de seguimiento continuo del paciente, se puede considerar que el paciente padece de una enfermedad celiaca refractaria (ECR). Esta se asocia a alteración histológica persistente. Se estima que aproximadamente un 5% de los pacientes no tiene mejoría tras la instauración de dieta sin gluten.

Existen dos tipos de ECR: tipo 1 y tipo 2. El tipo I, se suele presentar en pacientes más jóvenes y la clínica es menos marcada. Con frecuencia se pueden asociar otros trastornos autoinmunes, infecciones o fenómenos tromboembólicos. En el tipo II, la edad media es mayor (50-60 años) y la clínica suele ser más marcada, con malabsorción severa y perdida ponderal. En algunos pacientes se pueden presentar lesiones cutáneas principalmente en extremidades, similares al pioderma gangrenoso y también infecciones o fiebre sin causa conocida. La pérdida de peso y la diarrea persistente a consecuencia de la malabsorción, se presentan hasta en un 80% de los casos y obligan a descartar una ECR en el paciente celiaco. La tipo 1 tiene mejor pronóstico que la tipo 2, con una supervivencia a 5 años de 88%-96% y 44 a 58% respectivamente[31]-[32], puesto que el riego de desarrollar linfoma en pacientes con ECR de tipo 2 es más elevado debido a la existencia de la expansión clonal que generan linfocitos intraepiteliales aberrantes[13]. Además, la ECR tipo 1 responde a corticoides (prednisona) asociado o no a azatioprina, mientras que no se dispone de tratamiento eficaz para la ECR tipo 2.